Автоимунен лимфопролиферативен синдром

Автоимунният лимфопролиферативен синдром (ALPS) е заболяване, чието развитие се основава на вродени дефекти на Fas-медиирана апоптоза. Той е описан през 1995 г., но от 60-те години насам заболяване с подобен фенотип е известно като синдром на CanaLe-Smith.

Заболяването се характеризира с хронична не-злокачествена лимфопролиферация и хипергамаглобулинемия, които могат да се комбинират с различни автоимунни нарушения.

Код на ICD-10

Апоптозата или физиологичната клетъчна смърт е един от основните механизми за поддържане на хомеостазата на тялото. Апоптозата се развива поради активирането на различни сигнални механизми. Апоптозата, медиирана от активирането на Fas рецептори (CD95) по време на взаимодействието им със съответния лиганд (Fas лиганд, FasL) играе специална роля в регулирането на хематопоетичната система и имунната система. Fas присъства в различни хемопоетични клетки, високата експресия на Fas рецептора е характерна за активираните лимфоцити. Fasl-експресиран главно от CD8 + Т лимфоцити.

Активирането на Fas рецептора води до редица последователни вътреклетъчни процеси, резултатът от които е дезорганизация на клетъчното ядро, денатурация на ДНК и промени в клетъчната мембрана, водещи до нейното разпадане на редица фрагменти без освобождаване на лизозомни ензими в извънклетъчната среда и без предизвикване на възпаление. Редица ензими, наречени каспази, участват в предаването на апоптотичен сигнал към ядрото, включително каспаза 8 и каспаза 10.

Фас-медиираната апоптоза играе важна роля за елиминирането на клетки със соматични мутации, автореактивни лимфоцити, както и лимфоцити, които са играли роля в нормалния имунен отговор. Нарушаването на апоптозата на Т-лимфоцитите води до разширяване на активирани Т-клетки, както и така наречените двойно отрицателни Т-лимфоцити, които експресират Т-клетъчния рецептор с a/b вериги (TCRa/b), но нямат нито CD4, нито CD8 молекули. Дефектът в програмираната смърт на В-клетките в комбинация с повишаване нивото на интерлевкин 10 (IL-10) води до хипергамаглобулинемия и увеличаване на преживяемостта на автореактивните В-лимфоцити. Клиничните последици са прекомерно натрупване на лимфоцити в кръвта и лимфоидните органи, повишен риск от автоимунни реакции и туморен растеж.

Към днешна дата са идентифицирани няколко молекулярни дефекта, водещи до нарушена апоптоза и развитие на ALS. Това са мутации в гени Fas, FasL, каспаза 8 и каспа 10.

Симптоми на автоимунния лимфопролиферативен синдром

ALPS се характеризира с голяма вариабилност на спектъра на клиничните прояви и тежестта на протичането, а възрастта на клиничната проява също може да варира в зависимост от тежестта на симптомите. Известни са случаи на поява на автоимунни прояви в зряла възраст, когато е диагностицирана ALPS. Проявите на лимфопролиферативен синдром са налице от раждането под формата на увеличение на всички групи лимфни възли (периферни, интраторакални, интраабдоминални), увеличаване на размера на далака и често на черния дроб. Размерът на лимфоидните органи може да се промени по време на живота, понякога растежът им се отбелязва при интеркурентни инфекции. Лимфните възли са с нормална консистенция, понякога доста плътни; безболезнено. Има случаи на изразени прояви на хиперпластичен синдром, които имитират лимфом, с увеличаване на периферните лимфни възли, което води до деформация на шията, хиперплазия на интраторакалните лимфни възли, до развитието на синдром на компресия и дихателна недостатъчност. Описани са лимфоидни инфилтрати в белите дробове. В много случаи обаче проявите на хиперпластичен синдром не са толкова драматични и остават незабелязани от лекарите и родителите. Тежестта на спленомегалията също е силно променлива.

Тежестта на заболяването се определя главно от автоимунни прояви, които могат да се развият на всяка възраст. Най-често има различни имунни хемопатии - неутропения, тромбоцитопения, хемолитична анемия, които могат да се комбинират под формата на дву- и трирастови цитопении. Може да има единичен епизод на имунна цитопения, но те често са хронични или повтарящи се.

Други, по-редки автоимунни прояви могат да включват автоимунен хепатит, артрит, сиаладенит, възпалително заболяване на червата, еритема нодозум, паникулит, увеит и синдром на Guiltain-Barre. Освен това могат да се наблюдават различни кожни обриви, главно уртикария, нискостепенна треска или треска без връзка с инфекциозния процес.

При пациенти с автоимунен лимфопролиферативен синдром честотата на злокачествени тумори се увеличава в сравнение с популацията. Описани са случаи на хемобластоза, лимфоми и солидни тумори (черен дроб, карцином на стомаха).

През 1999 г. беше предложена работеща класификация на автоимунния лимфопролиферативен синдром въз основа на вида на апоптозния дефект:

  • ALP5 0 - пълен дефицит на CD95 в резултат на хомозиготна nuLl мутация в гена Fas/CD95;
  • ALPS I - дефект в предаването на сигнала през Fas рецептора.
    • В този случай ALPS la е следствие от дефект на Fas рецептора (хетерозиготна мутация в гена Fas);
    • ALPS lb е следствие от дефект на Fas лиганд (FasL), свързан с мутация в съответния ген - FASLG/CD178;
    • ALPS Ic се дължи на новоидентифицирана хомозиготна мутация в гена FA5LG/CD178;
  • ALPS II - дефект в предаването на вътреклетъчен сигнал (мутация в гена на каспаза 10 - ALPS IIa, в гена на каспаза 8 - ALPS IIb);
  • ALPS III - молекулярен дефект не е установен.

Тип наследство

АЛПИ тип II се унаследява по автозомно-рецесивен начин и много пациенти с този тип заболяване са имали типични клинични и имунологични ALPS, включително нарушена Fas-медиирана апоптоза, в която участва като каспаза 8 (участва в ранните етапи на междуклетъчната сигнализация на ниво на взаимодействията между TCR и BCR) и каспаза 10 (участва в апоптотичната каскада на нивото на всички известни рецептори, които индуцират апоптоза на лимфоцитите).

Диагностика на автоимунния лимфопролиферативен синдром

Един от признаците на лимфопролиферативен синдром може да бъде абсолютната лимфоцитоза в периферната кръв и костния мозък. Съдържанието на лимфоцити се увеличава поради В- и Т-лимфоцитите, в някои случаи - само поради една от субпопулациите,

Характерно е увеличаване на съдържанието в периферната кръв на двойно отрицателни лимфоцити с CD3 + CD4-CD8-TCRa/b фенотип. Същите клетки се намират в костния мозък, лимфните възли, лимфоцитните инфилтрати в органите.

Намалената експресия на CD95 (Fas рецептор) върху лимфоцитите не е диагностичен критерий за автоимунен лимфопролиферативен синдром, тъй като нивото му може да остане в рамките на нормата при някои Fas дефекти с мутация във вътреклетъчния домейн, както и при ALPS тип II и III.

Типичен признак на автоимунен лимфопролиферативен синдром е хиперимуноглобулинемията и поради повишаване на нивото както на всички, така и на някои класове имуноглобулини. Степента на подобрение може да варира.

Има единични случаи на автоимунен лимфопролиферативен синдром с хипоимуноглобулинемия, чийто характер не е изяснен. Имунодефицитът е по-често при пациенти с ALPS IIb, въпреки че е описан и при ALPS тип 1а.

При пациенти могат да бъдат открити различни автоантитела: антитела към кръвни клетки, ANF, антитела към естествена ДНК, анти-RNP, анти-SM, анти-SSB, RF, антитела в коагулационен фактор VIII.

Съобщава се за повишени серумни триглицериди при пациенти с автоимунен лимфопролиферативен синдром; вторичният характер на хипертриглицеридемията се приема поради увеличеното производство на цитокини, които влияят върху липидния метаболизъм, по-специално фактора на туморната некроза (TNF). Значително увеличение на съдържанието на TNF се установява при повечето пациенти с автоимунен лимфопролиферативен синдром. При някои пациенти нивото на хипертриглицеридемия корелира с хода на заболяването, увеличавайки се с обостряния.

Необходимостта от диференциална диагноза със злокачествени лимфоми определя показанията за открита биопсия на лимфния възел. Морфологичното и имунохистохимично изследване на лимфните възли разкрива хиперплазия на паракортикалните зони и в някои случаи фоликули, инфилтрация с Т- и В-лимфоцити, имунобласти и плазмени клетки. В някои случаи се откриват хистиоцити. Структурата на лимфния възел, като правило, се запазва, в някои случаи може да бъде до известна степен изтрита поради изразена смесена клетъчна инфилтрация.

При пациенти, претърпели спленектомия за хронични имунни хемопатии, се разкрива смесена лимфоидна инфилтрация, включително клетки от двойно отрицателна популация.

Специфичен метод за диагностициране на автоимунен лимфопролиферативен синдром е изследването на апоптоза на периферни мононуклеарни клетки (PMN) на пациент in vitro при индукция с моноклонални антитела към Fas рецептора. При ALPS няма увеличение на броя на апоптотичните клетки по време на инкубацията на PMN с антитела срещу FasR.

Методите на молекулярната диагностика са насочени към откриване на мутации в гените Fas, каспаза 8 и каспаза 10. В случай на нормални резултати от апоптоза на ПМН и наличие на фенотипен модел на ALPS е показано изследването на гена FasL