Порфирия: какво е това, характеристики, симптоми, лечение, причини, признаци

Реакцията, ограничаваща скоростта на синтез на хем, е образуването на 8-аминолевулинова киселина от порфирин (съдържащ четири пиролови пръстена).

Дефицитът на специфични ензими (включително синтетаза на 8-аминолевулинова киселина) води до натрупване на порфирин. Порфириите се класифицират според мястото на натрупване на порфирин и естеството на симптомите [остра (невровисцерална) или кожна (фотосенсибилизирана) порфирия].

В гастроентерологичната практика най-често се срещат остра интермитентна порфирия и късна кожна порфирия.

Порфириите са причинени от генетичен дефицит на ензими в биосинтеза на темата, което води до натрупване на неговите токсични предшественици. В основата на различните порфирии е липсата на различни ензими. Двете основни прояви на порфирии са невровисцерални симптоми (за остри порфирии) и фоточувствителност на кожата (за кожни порфирии).

Хем, съдържащ желязо пигмент, се синтезира главно в костния мозък (от еритробласти и ретикулоцити) и е включен в структурата на хемоглобина. Хемът също се синтезира в черния дроб и е част от някои ензими (например цитохроми). Синтезът на темата включва 8 ензима, които образуват и модифицират молекули, наречени порфирини (и техните предшественици). Натрупвайки се, тези молекули имат токсичен ефект върху телесните тъкани.

Остра интермитентна (интермитентна) порфирия

Болест с автозомно доминиращ начин на наследяване. Най-голямо разпространение се отбелязва в Скандинавия (1: 1000). Симптомите се провокират от прием на алкохол, наркотици (сулфонамиди, барбитурати и много други), хирургични интервенции, гладуване.

Причини за възникване на порфирии

Повечето порфирии се наследяват по автозомно доминиращ начин. Хомозиготността или двойната хетерозиготност е несъвместима с живота и обикновено причинява смърт на плода. Изключение правят порфириите, причинени от дефицит на 6-аминолевулинова киселина дехидратаза (DALA) и косинтеза на уропорфириноген III, при които заболяването се развива само при хомозиготи или двойни хетерозиготи (т.е. носители на две различни хетерозиготни мутации в един и същ ген). Проникването на заболяването при хетерозиготите варира. От генетична гледна точка най-често се срещат 2 форми на порфирия - остра интермитентна порфирия (AKI) и късна кожна порфирия (PEP). Разпространението на всеки от тях е 1: 10000.

Синтезът на хем включва 8 реакции. В допълнение към включването на еритроцитите в хемоглобина, темите се синтезират в почти всички органи и са част от миоглобин, цитохром Р450, каталаза, пероксидаза и цитохроми на дихателната верига. Тъй като хемопротеините са абсолютно необходими за организма, пълното инхибиране на синтеза на хем е несъвместимо с живота. Частичният (обикновено при хетерозиготи) дефицит на един от ензимите, участващи в синтеза на хем, води до сериозни последици.

Синтез на хем започва с образуването на а-амино-β-кетоадипат, който спонтанно се превръща в δ-аминолевулинат (δ-аминолевулинова киселина [δ-ALA]). Този етап настъпва в митохондриите, той определя скоростта на целия процес на синтез на хем и се катализира в еритробластите от δ-ALK-синтетаза-2, в черния дроб - от δ-ALK-сингетаза-1. Активността на двата ензима се инхибира от крайния продукт, хем (отрицателна обратна връзка). Механизмът на инхибиране се дължи отчасти на свързването на хема в цитозола с регулаторния елемент на проензима и инхибирането на неговия транспорт в митохондриите.

Прояви нарушения синтезът на хем се определя чрез механизъм за обратна връзка и зависи от намаляването на активността на ензимите от този метаболитен път. С намаляване на активността на δ-ALA синтетаза-2, количеството на крайния продукт на хема намалява, което само причинява недостатъчно повишаване на активността на този ензим, натрупването на желязо и развитието на сидеробластична анемия.

В случай на недостатъчност на ензимите от следващите етапи на синтеза на хем чрез механизма за обратна връзка, количеството δ-ALA се увеличава значително, тъй като δ-ALA синтетазата не се инхибира. В резултат на това концентрацията на субстратите във всички следващи реакции се увеличава, докато се синтезира достатъчно количество хем. Високата концентрация на междинни метаболити причинява развитието на заболявания, наречени първични порфирии. Водоразтворимите междинни метаболити се екскретират с урината (δ-ALA, порфобилиноген, уропорфирин), разтворими в липиди - чрез жлъчка с изпражнения (копропорфирини, протопорфирини). Порфирините се образуват от съответните порфиногени. Намирането им в урината или изпражненията е диагностично.

Концентрацията на δ-ALA се увеличава с дефицит на δ-ALA дехидратаза (порфобилиноген синтаза) и порфобилиноген деаминаза (наричана още хидроксиметилбилан синтетаза), което причинява развитието на остра преходна порфирия, придружена от повишаване на концентрацията на порфобилиноген. Това води до развитие на невровегетативни нарушения (тахикардия, гадене, повръщане, запек) и невропсихогенни нарушения (парализа, конвулсии, кома, халюцинации). Причината за тези нарушения може да бъде конкуренцията между δ-ALA и невротрансмитера γ-аминомаслена киселина, която има структурно сходство с нея.

Кога вродена еритропоетична порфирия уропорфириногенът се синтезира от хидроксиметилбилан по неензимен начин, който се метаболизира от ензимите до копропорфириноген I. Копропорфириноген I не се метаболизира и се екскретира с урината. При новородените това причинява червени петна по пелената и след това по зъбите. Други симптоми включват повишена чувствителност на кожата и хемолитична анемия.

Кога порфирия кожна късно, което е по-често, порфирините причиняват кожни лезии (слабо заздравяващи мехури) чрез поглъщане на светлина, особено при 440 nm, и излагане на излишни свободни радикали.

Кога наследствена копропорфирия, и пъстра порфирия, особено често в Северна Африка (около 3 случая на всеки 1000 бели жители), нивото на δ-ALA, порфобилиноген и копропорфирини се увеличава. Това причинява невропсихогенни и дерматологични прояви при болни деца. С протопорфирия (повишени протопорфирини) след излагане на UV лъчи се развиват изгаряния, сърбеж и болезненост на кожата.

Придобити порфирии се наблюдават при отравяне с олово и се характеризират с високи нива на δ-ALA и порфобилиноген. Те се срещат и при заболявания на хепатобилиарната система, когато отделянето на копрофорфирин в жлъчката намалява.

Патофизиология на порфирия

Порфириите се развиват, когато някой от последните 7 ензима на биосинтезата на хема е дефицитен (дефицитът на първия ензим от този процес, APC синтаза, е причина за сидеробластична анемия). Всеки ензим е кодиран от един ген; всяка от огромен брой възможни мутации може да лиши ензима от активност. Ако ензимът е дефицитен или дефектен, неговият субстрат и всички други прекурсори се натрупват в костния мозък, черния дроб, кожата и други тъкани, оказвайки токсичен ефект върху тях. Излишъкът от тези прекурсори попада в кръвта и се екскретира с урината, жлъчката или изпражненията.

Въпреки че порфириите се класифицират най-точно според дефицита на даден ензим, на практика те обикновено се разделят според основните им клинични прояви (т.е. фенотипно) в 2 класа:

Острите порфирии се появяват с периодични припадъци с коремни, психични и неврологични симптоми. В типичните случаи подобни атаки се предизвикват от лекарства и други екзогенни фактори. Кожните порфирии обикновено са придружени от дългосрочни, променящи вълната симптоми, включително повишена чувствителност на кожата. Някои остри порфирии също имат кожни прояви. Поради променливата проникване на хетерозиготни порфирии, клиничната им честота е по-ниска от генетичната.

В симптоматичната фаза на всички порфирии, с изключение на еритропоетичната протопорфирия (EPP) и DALK-дефицитната порфирия, урината става червена или червено-кафява. Това се дължи на окисляването на порфирините и техния предшественик, порфобилиноген (PBG). Понякога патологичният цвят на урината се развива само след като е оставен на светлина за около 30 минути, което зависи от скоростта на окисление. При остри порфирии, с изключение на дефицит на DALK, около 1 от 3 хетерозиготи (по-често при жени, отколкото при мъже) екскрецията на PBG с урината (със съответния цвят) се увеличава дори в латентната фаза.

Клинични прояви на порфирии

Тежката коремна болка, продължаваща до няколко дни, е слабо локализирана и не дава перитонеални симптоми. Появяват се и гадене и запек. Няма клинични симптоми при липса на пристъп.

По време на остри пристъпи се появяват тахикардия, изпотяване, артериална хипертония.

Полиневропатия (периферна невропатия, мононеврит, пареза на черепномозъчния нерв, епилепсия, възбуда, тревожност, параноя).

Диагностика на порфирии

Диагнозата на порфирия не може да бъде поставена без да се мисли за това (но, както при фамилната средиземноморска треска, лекар, който се опитва да свърже необясними повтарящи се болки в корема с тези състояния, веднага ще даде положителен тест!):

Пълна кръвна картина: левкоцитоза по време на остър пристъп.
Нива на урея и електролити: Намаляването на серумната концентрация на Na + показва неподходящ синдром на секреция на антидиуретичен хормон (ADH).
Съдържанието на порфирини в урината: концентрацията на порфобилиноген е повече от 4 пъти горната граница на нормата. По време на остра атака се наблюдава умерено повишаване на съдържанието на уропорфирия и копропорфирин. Уверете се, че лабораторията открива порфирин в урината при скрининг на порфирин (някои не!), Порфобилиногенът обикновено остава повишен между пристъпите.