Целесъобразността на интегрирания подход при корекция на липидните нарушения при пациенти с жлъчнокаменна болест и холестероза на жлъчния мехур

Понастоящем е общоприето, че нарушенията в метаболизма на холестерола (CS) играят роля в развитието на холелитиаза (GSD) и холестероза на жлъчния мехур (CGD). Ето защо основната задача, пред която са изправени клиницистите с консервативна терапия на e

Препаратите на урсодезоксихолевата киселина (UDCA) - Ursofalk - заеха достойно място в лечението както на холелитиаза, така и на CGD и се използват успешно по целия свят. Те позволяват корекция на липидните нарушения, открити в кухината (жлъчката) и в стената на жлъчния мехур (GB). Механизмът на действие на тези лекарства е насочен към промяна на процента на хидрофилни и хидрофобни жлъчни киселини (FA) в кухината на жлъчния мехур, увеличаване на съотношението FA/CS, което води до подобряване на процесите на солюбилизация на CS в жлъчката и намаляване на абсорбцията им в стената на GB [2, 8].

Препаратите с UDCA обаче не влияят на нивото на холестерола в кръвта, тъй като промените в спектъра на липидите в кръвта остават по време на лечението, което предопределя рецидива както на холелитиазата, така и на CGD. Наблюдаваното незначително (ненадеждно) намаляване на концентрацията на холестерол в кръвта може да се обясни по-скоро с диетична терапия. Рецидив на образуване на камъни след края на курса на лечение се наблюдава в 10–70% от случаите [3, 4, 9]. Това се дължи на факта, че тези метаболитни нарушения, които са довели до образуване на камъни, остават по време на лечението. За тази цел се използват статини. Действието им се основава на инхибиране на синтеза на холестерол в чернодробната клетка и ускоряване на отделянето на продуктите от неговия катаболизъм с жлъчката. Следователно, основният недостатък на терапията с тези лекарства е увеличаването на трансаминазите в кръвта и риска от камъниобразование, образуването на холестероза в жлъчния мехур, което се потвърждава от изследвания в нашата клиника.

През последните години в арсенала на гастроентеролозите се появиха нови лекарства - Enterosan и Hepatosan, които са част от групата на органопрепаратите. Те се използват при чернодробни заболявания и диспепсия от различен произход. Клиничните наблюдения показват, че тези лекарства повлияват (намаляват) и параметрите на спектъра на липидите в кръвта, като едновременно подобряват процесите на храносмилане.

Опитът от използването на тези лекарства в нашата клиника, когато те са включени в комплекса от консервативна терапия за пациенти с холелитиаза и CGD, предполага подчертан хиполипидемичен ефект на Enterosan и Hepatosan. Enterosan е предписан 0,6 g (2 таблетки) × 2 пъти на ден 20 минути преди хранене (преди закуска и обяд) в продължение на два месеца. Показанието за включване на Enterosan в лечебния комплекс се счита за повишаване на холестерола (повече от 190 mg/dl) и липопротеиновия холестерол с ниска плътност (LDL) (над 130 mg/dl). Курсът на лечение е удължен в зависимост от тежестта на диспепсията и нивото на хиперхолестеролемия до няколко месеца (до шест или повече). Противопоказания - непоносимост към птиче месо; страничен ефект - запек. Индикацията за включването на Hepatosan в лечебния комплекс е повишаване на активността на чернодробните трансаминази, промени в липидния спектър на кръвния серум (увеличение на триглицеридите (TG) над 150 mg/dL). Лекарството се предписва по 0,4 g (2 капсули) × 2 пъти на ден 20 минути преди хранене (преди закуска и обяд) в продължение на два месеца, също така се удължава в зависимост от тежестта на хиперлипидемия. Страничен ефект - възможни алергични реакции.

Изследването разкрива аномалии в спектъра на липидите в кръвта, които се различават при пациенти с холелитиаза и CGD: при пациенти с CGD - повишаване на LDL холестерола, докато при холелитиаза - увеличение както на LDL холестерол, така и на липопротеинов холестерол с много ниска плътност (VLDL).

В случай на жлъчнокаменна болест, промени в липидния спектър се откриват още във възрастовата подгрупа до 30-годишна възраст (34,6 ± 8,4%). След 40 години процентът на пациентите, при които концентрацията на холестерол е по-висока от 190 mg/dl, достига 70,0 ± 4,0%, след 50 години - 80,0 ± 3,5% (TG също се увеличават значително поради VLDL холестерола) - Фиг. . един.

Фигура: 1. Процентът на пациентите с холелитиаза с нормални нива на холестерол (до 190 mg/dl) и увеличен (над 190 mg/dl) в подгрупи до 30 (a) и до 60 (b) години

Анализът на спектъра на липидите в кръвта при пациенти с CGD в различни възрастови подгрупи показва същата тенденция за увеличаване на показателите за концентрация на липиди с възрастта, както при групата на холелитиазата: до 30 години - при 52,6 ± 12,9%, до 50 години - при 76, 5 ± 3,5%, до 60 години - при 84 ± 2,9% от пациентите (фиг. 2).

Фигура: 2. Процент пациенти с CGD с нормални нива на холестерол (до 190 mg/dl) и увеличен (над 190 mg/dl) в подгрупи до 30 (a) и до 60 (b) години

Включването на Enterosan в комплекса за лечение на пациенти с холелитиаза и CGD е придружено от значително намаляване на нивото на холестерола в кръвта поради LDL холестерол до края на втория месец от лечението и намаляване на нивото на TG (поради VLDL холестерол) до края на четвъртия месец. Намаляването на дозата на лекарството или неговото отмяна води до връщане на нивото на холестерола до първоначалните му стойности (в рамките на един месец) - Фиг. 3а.

Фигура: 3. Динамика на показателите за концентрация на липиди в кръвта при пациенти с холелитиаза по време на лечението: a) Enterosan, b) Hepatosan

Отбелязаното намаление може да се обясни с действието на Enterosan, тъй като лечението само с Ursofalk не води до намаляване на холестерола в кръвта.

Има два механизма на хиполипидемично действие на лекарството (фиг. 4):

1. Влияние на Enterosan върху окисляването на CS в FA на етапа на 7алфа-хидроксилиране:

повишаване (умерено) на активността на 7алфа-хидроксилаза (основния катализатор за окисляване на CS в FA) в хепатоцита;
активиране на процесите на хидроксилиране на холестерола при FA - увеличаване на пула FA в хепатоцита
намаляване на пула от холестерол в хепатоцитите поради увеличаване на неговото окисление във FA, което води до намаляване на синтеза на зараждащи се VLDLP, превръщането им в липопротеини със средна плътност (IDL) в кръвния поток и след това образуването на LDL от LDL, което причинява намаляване на LDL холестерола в кръвта;
намаляването на пула от холестерол в хепатоцита стимулира: а) експресията на гена за HMG-CoA редуктаза; б) активността на апоВ, Е-рецепторите на мембранната повърхност, участващи в метаболизма на холестерола;
намаляването на LDL холестерола в кръвта се засилва от намаляване на абсорбцията и синтеза на холестерол в тънките черва;
засилване на процесите на обратен транспорт на холестерол в състава на HDL със значително намаляване на нивото на холестерола в кръвта и неспособността на хепатоцитите да компенсират загубата на холестерол, използван за синтеза на мастни киселини, т.е. тялото възстановява нивото на холестерола в кръвта поради холестерола от периферните клетки, а не от черния дроб.

2. Ефект на Enterosan върху чревния басейн на холестерола:

ентеросорбция на холестерол в червата (ентеросорбционен капацитетsana) и отстраняването му от тялото;
активно усвояване на мастни киселини в червата, което води до намаляване на чревния басейн на холестерола, тъй като синтеза на холестерол в тънките черва се регулира изключително от концентрацията на мастни киселини [6].

С намаляване на клетъчния басейн на холестерола, хепатоцитът се опитва да получи готов холестерол отвън (от кръвния поток), стимулирайки активността на процесите на обратен транспорт на холестерола в HDL и активността на клетъчните рецептори.

Включването на Hepatosan в лечебния комплекс също е придружено от значително намаляване на нивото на холестерола в кръвта (поради LDL холестерол) и TG (поради VLDL холестерола) до края на втория месец от лечението. Намаляването на дозата на лекарството или отмяната му води до връщане на нивото на холестерола до първоначалните стойности (в рамките на един месец) - Фиг. 3б.

Сравнителната оценка на хиполипидемичната ефикасност на лекарствата Enterosan и Hepatosan показва по-голяма ефективност, когато Hepatosan е включен в лечението. Намаляването на концентрацията на липиди, особено TG и VLDL-C, с назначаването на Hepatosan е значително по-значително, отколкото при лечението с Enterosan (Фиг. 4).

Механизмът на действие на Hepatosan се основава и на ефекта му върху окисляването на холестерола в FA на етапа на 7алфа-хидроксилиране (фиг. 5), но този ефект е много по-изразен от този на Enterosan [1].

повишаване на активността на 7алфа-хидроксилаза, активиране на процесите на хидроксилиране на холестерола в FA, увеличаване на пула FA в хепатоцитите, в жлъчния мехур, в ентерохепаталната циркулация;
консумацията на холестерол за синтеза на FA води до намаляване на неговото окисление в VLDL холестерол в хепатоцитите, което в крайна сметка води до намаляване на LDL холестерола в кръвния поток;
намаляването на пула от холестерол в хепатоцитите засилва експресията на гена за HMG-CoA редуктаза, ключов ензим за синтеза на холестерол на етапа на редукция на HMG-CoA в мевалонова киселина;
попълването на холестерола в хепатоцитите се дължи на повишен синтез на холестерол и активиране на апоВ, Е-рецептори.

Важно е, че активността на тези два ензима (7алфа-хидроксилаза и HMG-CoA редуктаза) се променя паралелно и тъй като по-голямата част от синтезирания холестерол (75%) отива за образуването на ФА, често е трудно да се определи дали инхибирането на образуването им е свързано с инхибирането на HMG-CoA редуктаза или 7алфа-хидроксилаза [5].

В комплекса за лечение на пациенти с холелитиаза и CGD също е препоръчително да се включи Essentiale forte N, който е част от групата на хепатопротекторите. Името на лекарството се дължи на присъствието в състава им на основни (незаменими) фосфолипиди (PL), съдържащи ненаситени мастни киселини (олеинова и линолова).

Essential PL стимулира много биохимични процеси в черния дроб. Витамините, включени в препарата (тиамин монохидрат, рибофлавин, пиридоксин хидрохлорид, цианокобаломин, никотинамид, токоферол ацетат) действат като коензими в тези биохимични процеси.

Мембранно стабилизиращият ефект на PL се дължи на тяхното участие в образуването на двоен липиден слой в клетъчните мембрани. Оптималното съотношение на веригите наситени мастни киселини на PL, които имат плътна, твърда конфигурация, и ненаситените, които имат голяма свобода на трептящи движения, създава „течливостта“ на мембраните (състояние на течнокристално равновесие), което осигурява оптимално функциониране на клетките. Намаляването на ликвидността на повърхностния монослой (с увеличаване на наситените мастни киселини) създава по-неблагоприятни условия за приемане на холестерол от HDL частици от повърхността на периферните мембрани и обратен транспорт на холестерол, което води до натрупване на холестерол в тъкани и намаляване на HDL холестерола в кръвта. В същото време намаляването на активността на мембранно свързани ензими, които осигуряват нормални процеси на окислително фосфорилиране, засилва тези процеси.

Фосфолипидите са включени в компонентите на мембраните и структурните елементи на клетките, по-специално в митохондриите. Увреждане на митохондриите се наблюдава при много чернодробни заболявания, но особено трябва да се отбележи стеатоза, нарушение на липидния метаболизъм, водещо до тяхното вътреклетъчно натрупване, главно под формата на TG. Чернодробната стеатоза се счита за вторично нарушение на липидния метаболизъм, което се развива при много заболявания (затлъстяване, алкохолизъм, захарен диабет, хронични заболявания на стомашно-чревния тракт, включително жлъчния мехур).

Микровезикуларната стеатоза, най-неблагоприятната форма на стеатоза, е придружена от увреждане на митохондриите, което причинява метаболитни нарушения в клетката (включително метаболизма на холестерола, което води до прекомерното му натрупване), което не само влошава хода на стеатозата, но и хиперлипидемия.

Антиоксидантната активност на PL е важен фактор за намаляване на проявите на окислителна модификация на липидите в организма (в тъканите и кръвообращението). Окисляването е често срещан биологичен процес и води до появата на модифициран LDL, който се натрупва в клетката с образуването на пенообразни клетки и образуването на холестероза.

Комплексната терапия на пациенти с холелитиаза, CGD трябва да бъде насочена към коригиране на липидните нарушения, които се появяват при различни нива на холестеролен катаболизъм в организма:

разтваряне на холестерол в кухината на жлъчния мехур (Ursofalk, Hepatosan, Enterosan);
абсорбция на холестерол от лигавицата на жлъчния мехур (Ursofalk);
генезис на жлъчката в хепатоцитите - Hepatosan, Enterosan, Essentiale forte N;
ентеросорбция на холестерол в червата (Enteroдостойнство);
синтез на холестерол в червата (пул от FA);
концентрация на липиди в кръвта (Enterosan, Hepatosan, Essentiale).

По този начин включването на Enterosan и Hepatosan в комплекса от консервативна терапия на пациенти с холелитиаза и CGD е патогенетично оправдано. В комбинация с Ursofalk, който нормализира колоидната стабилност на жлъчката и намалява транспорта на холестерола до стената на жлъчния мехур, те са фактори за корекция на липидните нарушения при тези заболявания. Механизмът на хиполипидемичното действие се дължи на активирането на хепатозан (изразено) и ентеросан (умерено) ензим 7алфа-хидроксилаза, което причинява увеличаване на генезиса на жлъчката в хепатоцитите и намаляване (в резултат) на синтеза на зараждаща се VLDL и превръщането им в LDL, ентеросорбция на холестерола и намаляване на чревния басейн на холестерола.

Включването на Essentiale в лечението на пациенти с хронични заболявания на жлъчния мехур позволява да се нормализира липидният метаболизъм на клетъчно ниво.

Литература

В. П. Гаценко
Е. Р. Аткова
Р. А. Иванченкова, Доктор на медицинските науки, професор

Първо MGMU тях. И. М. Сеченова, Москва