Ефикасността и безопасността на диуретиците при нарушена бъбречна функция

Хроничното бъбречно заболяване (ХБН) е глобален проблем на общественото здраве [1]. Бъбречната дисфункция често се появява при пациенти с артериална хипертония (AH), особено в комбинация със захарен диабет (DM), сърдечна недостатъчност (HF) и др.

Понастоящем намаляването на скоростта на гломерулна филтрация (GFR) се разглежда като маркер за неблагоприятна прогноза на често срещани сред населението заболявания, предимно сърдечно-съдови заболявания (ССЗ) [2].

КЛЮЧОВИ ДУМИ: кардиология, ангиология, нефрология, диуретици, хронично бъбречно заболяване, захарен диабет, ендокринология, артериална хипертония, сърдечна недостатъчност

ХБН се разделя на диабетна ХБН и недиабетна ХБН в зависимост от етиологията на бъбречното увреждане.

ХБН с диабет характеризираща се с по-ранна поява на албуминурия (микроалбуминурия), хипертония и по-висок риск от ССЗ и сърдечно-съдови усложнения (ССЗ). Характерът на бъбречното увреждане при диабет тип 1 и тип 2 е подобен, но при ХБН на фона на диабет тип 2 има по-ранно развитие на хипертония и съдови увреждания, отколкото при ХБН на фона на диабет тип 1 [3] . Развитието на хипертония при пациенти с диабет тип 1 означава появата на бъбречно увреждане, докато при диабет тип 2 хипертония може да се наблюдава при липса на значителни бъбречни увреждания.

Недиабетна ХБН включва редица заболявания: гломерулни, с изключение на диабет; съдови, с изключение на реноваскуларни; тубулоинтерстициална и поликистозна. Най-голямо значение при диагностицирането, както и при определянето на прогнозата на тези заболявания е нивото на протеинурия [1].

Гломерулните заболявания се характеризират с по-ранно развитие и по-високи нива на протеинурия. По-ниски нива на протеинурия се наблюдават при съдови и тубулоинтерстициални заболявания, поликистоза.

Също така има висока честота на хипертония при недиабетна ХБН. В проучването AIPRI (ACE инхибиране при прогресивно изследване на бъбречната недостатъчност) е 92%, в проучването REIN (проучване за ефективност на рамиприл при нефропатия) - 84%, в проучването MDRD (Модифицирането на диетата при бъбречна болест) - 62% за тубулоинтерстициални заболявания, 85% за гломерулни, 87% за поликистозни, 100% за съдови заболявания [4, 5].

Проспективните проучвания показват силна връзка между повишеното кръвно налягане и високия риск от бъбречна недостатъчност или влошаване на бъбречната функция както при ХБН при диабет, така и при недиабет [5, 6].

Бъбречната дисфункция е важен рисков фактор (RF) за развитието на CVC. Предписването на лекарствена терапия може да намали риска от ССЗ и бъбречни усложнения, да забави прогресията на бъбречната дисфункция [2].

От всички лекарства, използвани за ХБН, диуретиците са най-полезни при лечението на повечето пациенти с ХБН. Ефектът на диуретиците върху прогресията на нефропатията не е проучен в големи рандомизирани проучвания [2]. При ХБН е възможно да се използват всички групи диуретици (контур, тиазид и тиазид подобен, щадящ калий). Всички групи диуретици действат главно чрез намаляване на реабсорбцията на натрий в бъбречните тубули, но те се различават по механизма на действие и точката на приложение и следователно имат специфични фармакологични свойства и специални показания за употреба [7].

Принципите на използване на диуретици при пациенти с ХБН са сведени до постигане на целевото ниво на кръвното налягане (АН) и намаляване на сърдечно-съдовия риск [8]. Изборът на диуретично средство директно зависи от скоростта на гломерулна филтрация (GFR) и необходимостта от намаляване на обема на извънклетъчната течност. Нежеланите събития (НЛР), свързани с диуретичната терапия при ХБН, са подобни на наблюдаваните при общата популация. Единствената разлика е тяхната по-висока честота и тежест, което най-вероятно се свързва с употребата на по-високи дози диуретици при пациенти с ХБН.

Рационалната диуретична терапия трябва да се основава на познания по физиология и фармакология, принципи на дозиране (начални дози и принципи на титриране на дозата), принципи на мониторинг на функционалното състояние на бъбреците и CPR [8].

Задържането на натрий настъпва, когато възникне дисбаланс между приема на натрий и екскрецията му, което причинява увеличаване на обема на извънклетъчната течност (Таблица 1).

Намаляването на екскрецията на натрий се причинява или от намаляване на натриевата гломерулна филтрация, или от повишената му реабсорбция в тубулите, или от комбинираното действие на горните механизми.

Увеличаването на обема на извънклетъчната течност може да причини компенсаторно намаляване на тубулната реабсорбция на натрий с по-нататъшно възстановяване на натриевия баланс и развитие на хипертония. AH като единствената проява на увеличаване на обема на извънклетъчната течност показва недостатъчно потискане на тубулната реабсорбция. Рязко увеличение на обема на извънклетъчната течност може да настъпи при много висок прием на натрий или при значително намаляване на GFR (например при стадии на ХБН 4-5).

Изчерпването на компенсаторните механизми води до по-нататъшно увеличаване на обема на извънклетъчната течност и появата на клинични симптоми (вж. Таблица 1). Повишена тубулна реабсорбция на натрий се наблюдава при нефротичен синдром, СН и чернодробна цироза. В допълнение, лекарства като флудрокортизон (алдостерон), естрогенни лекарства и НСПВС могат да увеличат реабсорбцията на натрий.

Антихипертензивен ефект диуретиците се основават на преобладаващо намаляване на тубулната реабсорбция на натрий и съответно увеличаване на екскрецията му. Горните механизми причиняват намаляване на обема на извънклетъчната течност и намаляване на кръвното налягане. Ефективността на диуретичната терапия зависи от спазването на немедикаментозни мерки (ограничаване на приема на натрий), поради което устойчивостта на артериалната хипертония към диуретична терапия може да се дължи както на неадекватна терапия, така и на прекомерен прием на натрий.

Диуретичната терапия усилва действието на повечето антихипертензивни лекарства. Това се дължи на факта, че повечето антихипертензивни лекарства стимулират реабсорбцията на натрий в бъбречните тубули, като по този начин увеличават обема на извънклетъчната течност и по този начин отслабват антихипертензивния ефект на лекарството. Диуретиците, като намаляват реабсорбцията на натрий и обема на извънклетъчната течност, увеличават антихипертензивния ефект на други лекарства. В същото време намаляването на обема на извънклетъчната течност активира ренин-ангиотензиновата система (RAAS), което води до вазоконстрикция, повишаване на системното съдово съпротивление и съответно до отслабване на антихипертензивния ефект на самите диуретици . Ето защо комбинацията от диуретик с инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим (АСЕ инхибитори) или рецепторни антагонисти на ангиотензин II (ARA II) е най-ефективна за понижаване на кръвното налягане. Степента на понижаване на кръвното налягане по време на комбинирана терапия с диуретик и АСЕ инхибитор или ARA II директно зависи от количеството на диурезата. Най-голяма ефективност се отбелязва при назначаването на бримков диуретик.

Класификация на диуретиците

Има три групи диуретици: тиазид и тиазид-подобни, контур, щадящ калий. По своето действие алдостероновите антагонисти могат да бъдат приписани на последните. В допълнение, алдостероновите антагонисти действат върху минералокортикоидните рецептори в сърцето и кръвоносните съдове, както и върху стероидните рецептори в други тъкани. Характеристиките на основните групи диуретици са представени в таблица 2.

Тиазид и тиазид-подобни диуретици може грубо да се раздели на две поколения. Първото поколение включва производни на бензотиадиазин и фталимидин (хлорталидон), второто поколение включва производни на хлоробензамид (индапамид, ксипамид и др.) И хиназолинон (метолазон). Лекарствата от второ поколение се характеризират със значителни натриеви и диуретични ефекти при бъбречна недостатъчност [9].

Тиазидните диуретици имат дълга история на употреба, резултатът от която е ефективно намаляване на кръвното налягане и риска от ССЗ [10]. Според резултатите от проучването ALLHAT, диуретиците играят централна роля в лечението на есенциална артериална хипертония и са предпочитаните лекарства за понижаване на кръвното налягане и риска от ССЗ [11]. Също така в проучването ALLHAT при подгрупа пациенти с ХБН не е разкрито превъзходството на амлодипин и лизиноприл над хлорталидон в профилактиката на краен стадий на ХБН при пациенти с хипертония и ХБН [12].

Тиазид и тиазид-подобни диуретици трябва да се използват в стадии 1-3 ХБН. Метолазон е единственият представител на тиазид-подобни диуретици, ефективен при GFR 100 mmol/ден, показва прекомерен прием на натрий с храна.

Нежелани странични реакции

Страничните ефекти на диуретичната терапия включват артериална хипотония, намалена GFR, електролитен дисбаланс (хипокалиемия, хиперкалиемия, хипонатриемия, хипомагнезиемия, хиперкалциурия, хипокалциурия), киселинно-алкални нарушения (метаболитна алкалоза или ацидоза), алергични реакции, ефекти върху развитието на плода. Характеристиките на CPR диуретиците са представени в таблица 5.

Развитието на повечето NCD диуретици зависи от приема на натрий в храната. Високият хранителен прием на натрий инхибира изчерпването на извънклетъчните течности, като по този начин увеличава отделянето на калий, магнезий и калций в урината. И обратно, ограничаването на приема на натрий в храната може да намали гореспоменатите загуби, но увеличава риска от изчерпване на резервите на извънклетъчната течност [15].

Артериалната хипотония и намаляването на GFR са резултат от намаляване на обема на извънклетъчната течност. Хипотония и/или преходно намаляване на GFR обикновено се наблюдават при първата употреба на диуретици в комбинация с АСЕ инхибитор или ARA II [16]. Хипотонията се наблюдава най-често при пациенти с нефротичен синдром, СН или цироза на черния дроб по време на терапия с високи дози диуретици. Други причини за намаляването на обема на извънклетъчната течност при пациенти с ХБН са представени в таблица 6.

Профилактиката на гореспоменатия CPD се състои в постепенно увеличаване на дозата на диуретиците и внимателно проследяване при предписване на комбинирана терапия с диуретик и АСЕ инхибитор/ARA II. Терапията за вече разработена CPR се състои в намаляване на дозата на диуретик (и/или АСЕ инхибитор/ARA II) или временно отменяне. Краткосрочното увеличаване на приема на натрий помага за възстановяване на обема на извънклетъчната течност.

На фона на диуретичната терапия при пациенти с ХБН сред всички електролитен дисбаланс и киселинно-алкални нарушения най-често се срещат хипокалиемия или хиперкалиемия, метаболитна алкалоза, хипомагнезиемия, хипокалциурия или хиперкалциурия (обикновено без промени в серумната концентрация на калций). Горните състояния могат да се наблюдават както поотделно, така и в комбинация. Повечето електролитични нарушения, предизвикани от диуретици, зависят от дозата на диуретика и приема на натрий. Следователно, колкото по-висока е дозата на диуретика (и съответно колкото по-голяма е продължителността на действие), толкова по-голяма е екскрецията на натрий и други електролити [17].

Сред всички NPD, свързани с електролитен дисбаланс, хипокалиемията е от най-голямо значение. Хипокалиемията се определя като серумен калий