Вродена дисфункция на надбъбречната кора (адреногенитален синдром)

Вродена дисфункция на надбъбречната кора (адреногенитален синдром) - група автозомно-рецесивно наследени нарушения на синтеза на кортикостероиди. Повече от 90% от всички случаи на адреногенитален синдром се дължат на дефицит на 21-хидроксилаза.

Генът за ензима 21-хидроксилаза е разположен на късото рамо на хромозома 6. Има два гена - активният ген CYP21-B, кодиращ 21-хидроксилаза, и неактивният псевдоген CYP21-A. Тези гени са до голяма степен хомоложни. Наличието на хомоложна ДНК последователност в близост до кодиращия ген често води до разстройства на чифтосване в мейоза и като следствие до генна конверсия (прехвърляне на фрагмент от активния ген в псевдоген) или до заличаване на част от сетивния ген. И в двата случая функцията на активния ген е нарушена. На хромозома 6, до гените CYP21, има HLA гени, които се наследяват кодоминантно, в резултат на което идентичен HLA хаплотип ще бъде определен при всички хомозиготни братя и сестри

Патогенетичната същност на адреногениталния синдром е потискането на производството на някои кортикостероиди, като същевременно увеличава производството на други поради дефицит на един или друг ензим, който осигурява един от етапите на стероидогенезата. В резултат на дефицит на P450c21, преходът на 17-хидроксипрогестерон към 11-дезоксикортизол и прогестерон към дезоксикортикостерон се нарушава.

По този начин, в зависимост от тежестта на ензимния дефицит, се развива дефицит на кортизол и алдостерон. Недостигът на кортизол стимулира производството на ACTH, чийто ефект върху надбъбречната кора води до неговата хиперплазия и стимулиране на синтеза на кортикостероиди - стероидогенезата се измества към синтеза на излишните андрогени. Развива се хиперандрогенизъм на надбъбречната генеза. Клиничният фенотип се определя от степента на активност на мутиралия ген CYP21-B. С пълната му загуба се развива версия на синдрома, която губи сол, при която се нарушава синтеза на глюкокортикоиди и минералокортикоиди. При умерена активност на ензима минералокортикоидната недостатъчност не се развива поради факта, че физиологичната нужда от алдостерон е около 200 пъти по-ниска от тази на кортизола. Има 3 варианта на дефицит на 21-хидроксилаза:

Разпространението на адреногениталния синдром варира значително при различните националности. Сред европейската раса разпространението на класическите варианти (загуба на сол и прости) на дефицит на 21-хидроксилаза е приблизително 1 на 14 000 новородени. Този показател е значително по-висок при евреите (некласическа форма на дефицит на 21-хидроксилаза - до 19% от евреите от Ашкенази). Сред ескимосите в Аляска разпространението на класическите форми на дефицит на 21-хидроксилаза е 1 на 282 новородени.

Форма на загуба на сол при дефицит на 21-хидроксилаза

Проста вирилна форма на дефицит на 21-хидроксилаза се развива поради умерен дефицит на ензима, докато синдромът на загуба на сол (надбъбречна недостатъчност) не се развива. Но изразен излишък на андрогени, започвайки от пренаталния период, причинява проявите на вирилизация, описани по-горе.

Некласическа (пост-пубертетна) форма на дефицит на 21-хидроксилаза

Пренатална вирилизация на външните полови органи и признаци на надбъбречна недостатъчност липсват. Клиничната картина варира значително. Най-често тази форма на синдрома се диагностицира при жени в репродуктивна възраст с целенасочено изследване за олигоменорея (50% от пациентите), безплодие, хирзутизъм (82%), акне (25%). В някои случаи практически няма клинични прояви и намалена плодовитост.

Основният маркер на дефицита на 21-хидроксилаза е високото ниво на предшественик на кортизол 17-хидроксипрогестерон (17-OHPg). Обикновено не надвишава 5 nmol/l. Ниво на 17-OHPg над 15 nmol/L потвърждава дефицита на 21-хидроксилаза. При повечето пациенти с класически форми на адреногенитален синдром нивото на 17-OHPg надвишава 45 nmol/L.

В допълнение, дефицитът на 21-хидроксилаза се характеризира с повишени нива на дехидроепиандростерон (DHEA-S) и андростендион. За формата на загуба на сол е характерно повишаване на плазмените нива на ренин, което отразява недостига на алдостерон и дехидратацията. В класическите форми, заедно с това, нивото на ACTH се повишава.

Кога класически форми на децата се предписва таблетиран хидрокортизон в дневна доза 15-20 mg/m 2 телесна повърхност или преднизолон 5 mg/m 2. Дозата се разделя на 2 приема: 1/3 доза сутрин, 2/3 доза през нощта за максимално потискане на производството на АСТН от хипофизната жлеза. В случай на форма на загуба на сол, е необходимо допълнително да се предпише флудрокортизон (50-200 μg/ден). При тежки съпътстващи заболявания и хирургични интервенции, дозата на глюкокортикоидите трябва да се увеличи. С късна диагноза на вирилната форма на генетично женски уличен адреногенитален синдром, може да се наложат хирургични интервенции за пластична хирургия на външните полови органи. Постпуберталната (некласическа) форма на адреногенитален синдром поради дефицит на 21-хидроксилаза изисква терапия само при наличие на тежки козметични проблеми (хирзутизъм, акне) или с намалена плодовитост.