Генетични заболявания

CA е класически пример геномно импринтиране, защото обикновено възниква в резултат на изтривания или генна инактивация върху копие, наследено от майката 15 хромозоми, докато активността на родителското копие (чиято последователност може да е нормална) не засяга функционирането на организма.

Може да се нарече сестрински синдром на CA Синдром на Prader-Willi,който възниква във връзка с подобни дефекти, възникващи на наследен от баща гени и отпечатване на родителски копия.

CA е кръстен на британски педиатър, лекар Хари Ангелман, който първи описва синдрома в 1965 г. година. По-рано друго, алтернативно наименование беше използвано за характеризиране на CA. - синдром на щастлива кукла (синдром на щастливата кукла), обаче днес терминът вече не се използва официално, защото се счита за унизителен. Хората с AS понякога се наричат "ангели" поради името на синдрома, младежкия им вид и щастлив външен вид.

История

Д-р Хари Ангелман, педиатър, който е работил в Уорингтън (бивш Ланкашър), за първи път съобщава за три деца със състоянието през 1965 г. и именно той е кръстил тези пациенти „Куклени деца“.

Историята на медицината е пълна с интересни истории за това как е била открита болестта. История за

Синдромът на Angelman е една такава история. Абсолютно съвпадение беше, че преди повече от четиридесет години (1964 г.) лекар се срещна с три деца с увреждания по различно време в болницата си в Англия. Те имаха различни аномалии и на пръв поглед изглеждаха засегнати от различни заболявания, но д-р Ангелман смяташе, че тяхната болест се дължи на една причина. Диагнозата е поставена единствено въз основа на клинични прояви, тъй като с помощта на наличните лабораторни изследвания лекарят тогава не е могъл да предостави научни доказателства, че тези три деца са болни от една и съща болест. Ето защо Ангелман не бързаше да публикува своите догадки в медицински списания.

Късните споменавания на болестта започват да се появяват в САЩ в началото на 80-те години. IN 1987 г. година изследователите за първи път забелязват, че около половината от децата с АС липсват малка площ 15 хромозоми (частично заличаване на дългото рамо 15 на хромозома 15q).

Разпространение

Въпреки че в момента разпространението на синдрома на Angelman не е известно със сигурност, има някои предварителни оценки за броя на пациентите. Най-добрата налична информация идва от проучване на деца в училищна възраст (6-13 години) в Швеция и Дания, където синдромът на Angelman е диагностициран при приблизително 45 000 деца за период от 8 години. Шведско проучване установи, че AS се среща при около 1 човек на 20 000, докато процентът в проучване в Дания е около 1 на 10 000.

Патофизиология

Синдромът на Angelman възниква поради загубата на нормални майчини копия на гени в специфична област на хромозома 15. Това най-често се случва чрез изтриване на сегмент от него хромозоми. Други причини за заболяването могат да бъдат бащината дисомия, транслокация или мутация един ген в тази област.

Обикновено здравият човек получава две копия на хромозома 15, едното от майката, а другото от бащата. Въпреки това, регион на тази хромозома, който е много важен за синдрома на Angelman, израз майчините и бащините копия на гените са много различни. Това се дължи на епигенетичното импринтиране на пола; механизъм за биохимично метилиране ДНК. При здрав човек изразът на майчиното алели - по-силен, докато бащиният алел почти не се проявява. Ако майчините копия на гени се изтрият или мутират, това причинява появата Синдром на Angelman (ако поради подобни механизми бащиното копие се загуби, това причинява Синдром на Prader-Willi). Трябва да се отбележи, че тестът за метилиране, който се извършва за диагностициране на синдрома на Angelman (дефект UBE3A) всъщност е насочен към намиране на съседния SNRPN ген (който има обратния модел на метилиране).

Синдромът на Angelman може също да бъде резултат от единична генна мутация. Този ген (UBE3A), участващ в метаболизма на убиквитин) присъства и в двете копия на хромозомите (върху родителите и върху майките), но действието му се различава от процеса метилиране (отпечатване). Инактивирането на бащиното копие на гена UBE3A се случва в мозъка (хипокампус и малкия мозък), докато майчиният алел почти винаги остава активен.

Най-честият генетичен дефект, който води до синдром на Angelman е: заличаване на 4Mb (мега) от майчиното копие на хромозомна област 15q11-13, което причинява липсата на експресия на родителското копие на UBE3A в мозъка. UBE3A кодира E6-AP активността на убиквитин лигазата, която подбира много внимателно нейните субстрати. И именно идентифицирането на четири субстрата на E6-AP ни позволи да разберем донякъде възможните молекулярни механизми в основата на появата на синдрома на Angelman.

Първоначалните проучвания при мишки, които нямат експресия на майчиното копие на гена UBE3A, се оказаха сериозни аномалии в дейността на хипокампуса, които нарушават процеса на формиране на паметта. По-специално, има отклонения в парадигмите на обучение, особено в тези процеси, които зависят от дейността на хипокампуса - обуславяне от страх.

Клиничните характеристики, характерни за синдрома на Angelman и честотата на тяхното разпространение сред пациентите са описани по-долу:

1. Характерно за всички (100%):

- тежко забавяне на функционалното развитие;
- нарушение на речевите функции (пълно отсъствие или минимално използване на език); невербалните умения са по-добре развити от вербалните;
- нарушение на двигателните функции (нарушения на движението, равновесието), като правило, атаксия на удари и/или треперене на крайниците;
- поведенчески аномалии: комбинация от чест неразумен смях (усмивка), щастливо състояние, лека възбудимост, често пляскане, хипермоторно поведение, ниска концентрация на внимание.

2. Чести характеристики (типични за повече от 80% от пациентите):

- забавяне, непропорционално увеличаване на обиколката на главата, което обикновено води до микроцефалия (абсолютно или относително) до 2-годишна възраст;
- гърчове, които обикновено се появяват преди тригодишна възраст;
- анормални резултати от ЕЕГ (електроенцефалограма), характерна черта на които е голяма амплитуда и ниска темпорална динамика на вълните.

3. Свързани характеристики (характерни за 20 - 80% от пациентите):

- страбизъм;
- хипопигментация на кожата и очите;
- нарушение на контрола върху движенията на езика, затруднено смучене и преглъщане;
- хиперактивни сухожилни рефлекси;
- хранителни проблеми в ранна детска възраст;
- вдигнати ръце, свити по време на шествието;
- долната челюст е удължена;
- повишена чувствителност към топлина;
- широка уста, широко разстояние между зъбите;
- нарушение на съня;
- често лигавене, изпъкнал език;
- постоянно желание за пиене;
- повишени дъвкателни движения;
- плосък тил;
- гладки длани.

Неврофизиология

Една от най-забележителните черти на синдрома на Angelman е неговата патогномонична неврофизиологична характеристика. Електроенцефалограмата (ЕЕГ) на това разстройство е много различна от ЕЕГ на здрави хора. За пациенти с AS, най-често три различни резултата от ЕЕГ. Много често на електроенцефалограмата се появяват много високо амплитудни ритми с честота 2-3 Hz, като най-големи са отклоненията в префронталната зона. Следващото най-често срещано разстройство е симетричният ритъм на високо напрежение с честота 4-6 Hz. Третата характерна картина, активност 3-6 Hz се редува с остри пикови вълни в тилната област и е свързана със затваряне на очите.

Присмиващите се припадъци не влияят по никакъв начин на ЕЕГ и се считат изключително за такива, които нямат нищо общо с ЕЕГ.

Лечение и грижи

Понастоящем няма ефективни лекарства за преодоляване на синдрома на Angelman. Тоест всички методи на лечение са насочени към поддържане на нормалното състояние на пациента и са предимно симптоматични. Така, епилепсия може да се контролира с един или повече видове антиконвулсанти. Съществуват обаче някои трудности при определянето на видовете антиконвулсанти, които са необходими за даден симптом, които обикновено са свързани с наличието на няколко вида припадъци, а не един, както при обикновената епилепсия. Много страдащи използват мелатонин за по-добър сън, тъй като разстройството често засяга процеса на съня. Много хора със синдром на Angelman спят не повече от 5 часа на ден. За подкрепа, стимулация нормално

работа на червата леки лаксативи често се използват и упражнения физиотерапия помага да се поддържа функционалността на ставите на ранен етап.

Пациентите с AS, като правило, са хора, които изглеждат щастливи, обичат да общуват с хора и да играят различни игри. Въпреки това, свързването с други хора и общуването с тях може да бъде малко трудно в началото, но тъй като децата с АС се развиват постепенно, те развиват определен характер, появяват се различни способности и други хора започват да ги разбират по-добре.

По-специално, хората със синдром на Angelman са много често използвани невербална комуникация, за да компенсира ограничените речеви възможности. Често лекарите отбелязват, че разбирането им е много по-развито от комуникативните умения. Повечето пациенти, като правило, използват само 10-15 думи, ако изобщо говорят.

Прогноза

Тежестта на симптомите, които се проявяват при синдрома на Angelman, варира от отделен случай. Някои хора с лек синдром на Angelman имат голям речник и висока степен на самоконтрол. Въпреки това, ходенето и използването на прости езикови знаци може да бъде много по-засегнато.

Ранно начало и последователно представяне физиотерапия (която има за цел да развие прецизни движения) и комуникационни свойства (езици), както смятат изследователите, значително подобрява прогнозата (когнитивно и речево развитие) за пациенти с АС.

Освен това се смята, че специфичен генетичен механизъм, лежащ в основата на разстройството, корелира с общата прогноза на жертвата. По този начин мутациите в гена UBE3A са свързани с най-малкото въздействие на болестта върху организма, и големи делеции на хромозома 15 - по-лош ефект върху пациенти със SA.

Клинични признаци Синдромът на Angelman се променя с възрастта. По-специално, прояви като хиперактивност и лош сън са по-рядко срещани. Припадъците също са по-рядко срещани или изобщо спират, както и ЕЕГ аномалии. За да се намали честотата на пристъпите, лекарите препоръчват използването на специални лекарства. Трябва също да се отбележи, че честотата и тежестта на гърчовете често влияят върху процеса на пубертета при момичета със SA, този ефект е само краткосрочен. Чертите на лицето не се променят значително, но много възрастни с АС изглеждат много млади за възрастта си.

Пубертетът и менструацията започват в нормална възраст. Според лекарите половото развитие не е значително нарушено, както се вижда от добре известния случай на жена със синдром на Angelman, която е родила женско дете, също пациент с този синдром.

Повечето пациенти с AS имат уринарна инконтиненция. Синдромът на Angelman не е невродегенеративен синдром, което означава, че неговите прояви могат да бъдат намалени, ако се проведе необходимото лечение.

За пациенти със синдром на Angelman трябва да изберете дрехи без ципове и копчета, защото само в този случай те ще могат да се обличат сами. Повечето възрастни могат да се хранят с нож или лъжица и вилица и могат да се научат да правят обикновена домакинска работа.

Общото здравословно състояние е доста добро, продължителността на живота е средна. Типични проблеми, възникващи при възрастни пациенти със SA това са: затлъстяване (повече при жените), ускорено прогресиране на сколиозата (ако е налице). Привързаното разположение, което е много положителна черта за малките деца, може да няма много добри последици в зряла възраст, но този проблем може да бъде решен чрез заобикаляне на пациентите с приветлива атмосфера и осигуряване на подходящо лечение и грижи.