Имуносупресори

Днес все повече внимание се обръща на лекарства, които имат имуносупресивен ефект; все по-голям брой имуносупресивни лекарства се предлагат за разглеждане и за използване в клиничната практика не само за трансплантация на органи и тъкани, но и за лечение на различни автоимунни заболявания.

През 50-те години имуносупресивните лекарства бяха ограничени предимно до азатиоприн и кортикостероиди. През 60-те години към тях се добавят анти-лимфоцитен серум и анти-тимоцитен имуноглобулин. Освен това през 70-те години се случи истински пробив, когато бяха предложени първите лекарства от второ поколение имуносупресори: циклоспорин и др.

АЗАТИОПРИН (имуран). След въвеждане в организма азатиопринът се превръща в 6-меркаптопурин и по-нататък в 6-тиоинозин монофосфат. Препаратите на азатиоприн са способни да инхибират различни ензимни системи, включително превръщането на централния инозин монофосфат в аденозин монофосфат. 6-меркапто пуринът инхибира пролиферацията на лимфоидни клетки главно чрез намаляване на аденозина.

Азатиопринът е относително неспецифичен инхибитор на клетъчната пролиферация и ефектът му се простира не само върху лимфоцитите, но и върху други пролифериращи клетки. Това определя страничните ефекти на лекарството, по-специално върху костния мозък и черния дроб. Трябва да се има предвид, че потенциално азатиоприн има мутагенен ефект и може да предизвика хромозомно увреждане.

Използва се при трансплантация в дневна доза 2-3 mg/kg телесно тегло.

Кортикостероиди. Основният ефект на кортикостероидите, включително синтетичните, е противовъзпалително. За повече подробности относно механизмите на противовъзпалителния ефект на кортикостероидите вижте специалната глава.

Циклоспорин (сандимунен, сандимунно-неорален). За повече подробности относно механизмите на действие на лекарството вижте специалната глава „Комбинирана употреба на имуносупресивни лекарства - ново при лечението на кризи на отхвърляне“.

През 90-те години беше предложен широк репертоар от трето поколение имуносупресори. Нека изброим някои от тях. През 1985 г. бяха описани имуносупресивните свойства на цикличния макролид, който беше изолиран от микроорганизми (Streptomyces tsukubaensis) в Япония и получи името такролимус, или FK-506. Лекарството, произведено в Япония, чийто активен принцип е FK.-5O6, се нарича prograph. Механизмът на действие на FK-506 е подобен на циклоспорина.

Установено е, че в лимфоидните клетки, по-специално в Т-хелперните лимфоцити, вътреклетъчно има друг вариант на имунофилиновия протеин - FKBP-12. Този протеин се свързва специфично вътреклетъчно с FK-506. Образуваният комплекс FK-5O6 + FKBP-12 блокира фосфоролирането на цитоплазмения компонент, необходим за транскрипцията на гена IL-2, но комплексът FK-506 + FKBP-12 влияе на калциневрин-калмодулиновия комплекс. Този механизъм, както е посочено, е характерен и за циклоспорин А. В механизма на действие както на циклоспорин, така и на FK-506 се приема също, че те засягат не само производството на IL-2, но и потискат други „ранни“ гени на активиране на Т-клетките. които контролират производството на цитокини като IL-3, гранулоцит-моноцитен стимулационен фактор, TNF-алфа, интерферон гама и др. FK-506 е предложен за използване при трансплантация на органи.

Токсичността на FK-506 е приблизително същата като тази на циклоспорин А, т.е. са описани неговата нефротоксичност и невротоксичност, ефекти върху черния дроб, както и върху метаболизма на глюкозата.

RAPAMYCIN е цикличен макролид с имуносупресивни свойства, изолиран от микроорганизма Streptomyces hydroscopicus. През 1989 г. беше предложено за лечение на отхвърляне на трансплантирания орган. Механизмът на действие е близък до FK-506, т.е.специфично се свързва с протеин с общото име имунофилин, който присъства в лимфоцитите. Въпреки това, за разлика от FK-506, който се свързва с FKBP-12, рапамицинът се свързва с FKBP-25. Това е от основно значение, тъй като FK-506, когато се комбинира с FKBP-12, засяга калциневрин-калмодулиновия комплекс, а рапамицинът, когато се комбинира с FKBP-25, по-скоро засяга следващия етап на активиране на Т-клетките - връзката на IL -2 със същия рецептор. Това от своя страна води до потискане на трансдукционния сигнал, който се индуцира, когато цитокинът се свързва със своите рецептори и по този начин потискането на клетъчния цикъл на развитие се появява във фаза G1. Експериментални и клинични данни разкриват много широк спектър от ефекти на рапамицин върху имунния отговор, медииран от Т и В лимфоцитите. Доказано е, че рапамицинът е в състояние да потисне реакцията на отхвърляне in vivo. Също така беше отбелязано, че рапамицинът няма нефротоксични свойства.

НАТРИЙ МИКОФЕНОЛАТ (Myfortic). За повече подробности относно механизмите на действие на лекарството вижте специалната глава "Комбинираното използване на имуносупресивни лекарства - ново при лечението на кризи на отхвърляне". В Украйна е регистрирано друго лекарство на базата на микофенолова киселина: микофенолат мофетил (клетъчен цепт).

МИЗОРИБИН (брединин) - изолиран от културната течност на Eupenicillum brefeldianum. Структурата е нуклеозиден имидазол. През 1984 г. е регистриран в Япония като лекарство за лечение на кризи на отхвърляне в трансплантиран бъбрек.

По механизма на действие мизорибин принадлежи към инхибитори на инозин монофосфат дехидрогеназата, т.е. неговото действие е подобно на това на микофенолат мофетил, но селективният ефект върху лимфоцитите е много по-слаб. Подобно на азатиоприн, мизорибин е потенциален мутаген и може да причини хромозомни аномалии. По всяка вероятност това се дължи на потискането на системата за възстановяване на ДНК.

НАТРИЕВ БРЕКВИНАР е синтетичен антиметаболит. Структурата му е флуороизохинолин, а механизмът му на действие е инхибитор на дехидрооротат дехидрогеназата, която е ключов ензим в de novo пътя на синтеза на пиримидин. Като блокира синтеза на уридин монофосфат, лекарството предотвратява образуването на уридин и цитидин, които са необходими за синтеза на РНК и ДНК. С това е свързан антипролиферативният ефект на бреквинар върху лимфоцитите. Това действие обаче не е избирателно. Бреквинар е способен да действа върху други пролифериращи тъкани (костен мозък, чревен епител и др.), Което е свързано с неговия страничен ефект. По-специално, той може да причини тромбоцитопения. Експериментални клинични проучвания показват способността му да инхибира реакцията, медиирана от Т- и В-лимфоцитите. Отбелязан е и ефектът му върху отхвърлянето на присадката in vivo. Лекарството има подчертана антитуморна активност.

ДЕОКСИСПЕРГУАЛИН е естествен продукт от Bacillus lactosporus. По структура това е аналог на гуанидин на полиамид, наречен спермидин. Механизмът на действие на това лекарство все още не е ясен. Предполага се, че той се свързва с вътреклетъчен протеин, който може да бъде протеините на топлинен шок HSP70 и HSP90. Под въздействието на дезокси-спергуалин, узряването на Т- и В-лимфоцитите, макрофагите се потиска, представянето на антигени от антиген-представящите клетки се нарушава. Експериментални проучвания показват ефекта на деоксиспергуалина върху Т- и В-лимфоцитите, върху отхвърлянето на трансплантанта, хуморалните и клетъчните реакции in vivo. При изследването на лекарството в клиниката е установено, че то може да се използва за потискане на стероидно-устойчивата реакция на отхвърляне. В Европа са проведени проучвания за използването на деоксиспергуалин при лечението на автоимунни заболявания като множествена склероза, ревматоиден артрит. Лекарството се понася добре.

ЛЕФЛУНОМИД е синтетично имуносупресивно лекарство, което е производно на изоксазол. Механизмът на действие вероятно е способността да потиска фосфоролирането на тирозин чрез инхибиране на две лимфоцитно специфични кинази 156. Въпреки това се подчертава, че истинският механизъм на действие на това лекарство все още не е напълно установен. Биологичният механизъм на действие може да бъде подобен на рапамицин. Експерименталните данни показват, че лефлуномидът има широк спектър на действие върху Т- и В-лимфоцитите и способността да предотвратява развитието на автоимунни заболявания и отхвърляне на трансплантанта. Проведени са определени клинични проучвания за ефекта на лекарството върху развитието на ревматоиден артрит.

Когато приемате това лекарство, няма изразени странични ефекти. Потискането на фосфорилирането на тирозин чрез лефлуномид води до потискане на предаването на сигнала, получено от IL-2 рецепторите в клетката.

В заключение трябва да се отбележи възможността за комбиниране на описаните лекарства, като се вземе предвид техният механизъм на действие. Така например, циклоспоринът и FK-506 са почти идентични по своя механизъм на действие, така че техните комбинации са непрактични; можете да се ограничите до използването на някой от тях. Рапамицин има особен механизъм на действие върху лимфокиновия отговор. Като се вземат предвид нюансите на неговите механизми на действие, може да се предположи, че това ще засили имуносупресивния ефект на циклоспорин или FK-506.

Следващите четири лекарства - азатиоприн, натриев микофенолат, мизорибин и бреквинар - могат да бъдат класифицирани като инхибитори на ДНК синтеза, пуринови или пиримидинови бази. Аза-тиопринът от всички споменати лекарства е най-малко селективен и най-токсичен, така че може да се предположи, че в бъдеще употребата му ще бъде заменена с други лекарства от тази серия. Мизорибинът, като мутагенен агент, би бил най-малко вероятният кандидат за заместване на азатиоприн. Най-вероятно изборът ще бъде направен между натриев мико-фенолат и бреквинар. Поради факта, че действието на бреквинар не е толкова специфично за лимфоцитите и е придружено от по-изразени странични ефекти от натриевия микофенолат, последният вероятно ще намери по-голямо приложение в клиниката в бъдеще, особено предвид способността му да потиска експресията на адхезионните молекули.

Биологични имуносупресивни лекарства. В средата на 70-те години на пазара за имуносупресивни лекарства се появяват голям брой поликлонални антитела, насочени срещу Т-клетки, тимоцити и Т-клетъчни линии или срещу пул от лимфоцити, съдържащи Т и В клетки. Тези лекарства са получени чрез имунизиране на зайци или коне с лимфоидни клетки. За имуносупресивна терапия широко се използва ALS (анти-лимфоцитен серум), особено неговите глобулини - ALG. Трансплантационните центрове на Запад използват ATG - антитимоцитен глобулин. Положителните резултати при лечението на остри кризи на отхвърляне се дължат на комплемент-зависимия цитолитичен ефект на антитимоцитни антитела върху Т-лимфоцитите на реципиента.

Предложени са редица биологично потискащи лекарства. Те включват тимоглобин и лимфоглобин (Pasteur-Mepilux), ALG-Минесота (получена от Университета в Минесота), ATG-Станфорд (получена от Станфордския университет), Pres-simmun (Behring-Hoechst), ATG-Fresenius (Fresenius).

Многобройни експериментални и клинични проучвания показват, че тези лекарства имат подчертан имуносупресивен ефект както in vitro, така и in vivo. След въвеждането на тези лекарства в периферната кръв е регистрирано рязко намаляване на броя на клетките, предимно Т-лимфоцитите. Предполага се, че механизмът на действие на поли-клоналните антитела е свързан с:

с унищожаване на целевите клетки под въздействието на антитела;
с неутрализиране на клетъчните функции, "заслепяване на лимфоцитите" под въздействието на антитела.

От 80-те години в клиничната практика са въведени биологични препарати на основата на моноклонални антитела. Един от първите беше OKT-3, който е моноклонално антитяло към CD3 структурата на Т-клетъчния рецептор за разпознаване на антиген (вж. Раздел 28.7 за подробности за тези устройства).

SIMULECT (Novartis) - За повече информация относно механизмите на действие на лекарството вижте специалната глава „Комбинирана употреба на имуносупресивни лекарства - ново при лечението на кризи на отхвърляне“.

В заключение на раздела за имуносупресорите е необходимо накратко да се подчертаят основните механизми, които са мишени при излагане на лекарства, използвани днес в клиниката.

Потискане на метаболизма на калция, водещо до нарушаване на производството на IL-2 от Т клетки - циклоспорин, FK-506 (такролимус).
Потискане на синтеза на нуклеотиди, намаляване на митозата и клонално разширение, което се развива селективно в лимфоцитите под въздействието на натриев микофенолат или неселективно под въздействието на азатиоприн.
Потискане на рецепторна функция за разпознаване на Т-клетки - анти-POP моноклонални антитела.
Нарушено предаване на сигнал от IL-2 към клетъчното ядро поради потискане на свързването на рапамицин с рецептори на IL-2.
Множествен механизъм на действие, характерен за гликокортикоидите и поликлоналните анти-лимфоцитни глобулини.
Адхезивни молекули - интегрини и селектини, гликолизацията на които може да бъде потисната под въздействието на натриев микофенолат.
Тирозин киназите, свързани например с рецептор за разпознаване на Т-клетки или с цитокини, или с други рецептори, могат да бъдат потиснати, по-специално от лефлуномид.

Трябва да се помни, че за всеки имуносупресивен агент има три вида ефекти, които трябва да бъдат взети под внимание от клиницист, използващ имуносупресивни лекарства в своята работа:

Имуносупресивно действие, т.е. терапевтичен ефект, който се опитваме да постигнем чрез предписване на това или онова лекарство на пациента;
Неимунна токсичност на лекарството поради неговата химическа структура (например нефротоксичност на циклоспорин или FK-506). Този тип излагане на лекарства трябва да се вземе предвид при дългосрочното предписване на поддържаща имуносупресивна терапия, както след трансплантация, така и при автоимунна патология.
Неадекватно потискане на имунния отговор, допринасящо за развитието на вторичен имунодефицит и, като следствие, водещо до появата на инфекциозни усложнения или тумори.