Генетика на ретинобластома

Ретинобластом, проба от заболяване, причинено от мутация в туморен супресорен ген, е рядък злокачествен тумор на ретината при кърмачета, с честота около 1 на 20 000 новородени.

Диагноза ретинобластом обикновено включва отстраняване на засегнатото око, въпреки че малки, рано диагностицирани тумори могат да бъдат лекувани с локална терапия за запазване на зрението.

Около 40% от случаите ретинобластом - наследствена форма, при която детето наследява един мутант алел в локуса на ретинобластома (RB1). Соматичните мутации или други промени в единична ретинална клетка водят до развитие на тумор, което води до загуба на функцията на останалия нормален алел.

Болестта се наследява като доминираща черта, тъй като появата на соматична мутация е много вероятно поради големия брой първични ретинобласти (повече от 106) и тяхната бърза пролиферация. Тъй като шансът за "втори удар" в наследствената форма е толкова голям, патологичните промени често се случват в повече от една клетка и по този начин хетерозиготите за заболяването често са засегнати от множество тумори, често и в двете очи.

От друга страна, "второ попадение»Не се случва 100% от времето, като е случайно събитие; следователно, проникването на ретинобластома, макар и високо, не е пълно.

Останалите 60% от случаите ретинобластом ненаследствен (спорадичен); в тези случаи и двата алела RB1 в една ретинална клетка са инактивирани независимо един от друг. Тъй като две такива събития в една клетка са редки, обикновено се наблюдава само моноклонален тумор и само в едното око.

Макар и спорадично ретинобластом обикновено се среща само в една област на едното око, 15% от пациентите с едностранен ретинобластом имат наследствен тип с случайно развитие на тумор само на едното око. Друга разлика между наследствените и спорадичните тумори е, че средната възраст на появата на спорадичната форма е ранна предучилищна възраст, по-късна, отколкото при деца с наследствена форма.

Генетика на ретинобластома

Загуба на хетерозиготност при ретинобластом

Генетика, тези, които са изследвали ДНК полиморфизми в региона близо до локуса RB1, са направили необичайно, но много важно генетично откритие, когато са анализирали алели, открити в туморни тъкани при пациенти с ретинобластом. Пациенти с ретинобластом, хетерозиготен за полиморфни локуси близо до гена RB1 в нормални тъкани, например в левкоцити, са имали тумор, съдържащ алели само от един хомолог на хромозома 13 със загуба на хетерозигозити (LOH) в генния регион.

В семейни случаи маркери на хромозома 13 се оказало наследствено от болен родител, т.е. с един анормален RB1 алел. По този начин загубата на хетерозиготност представлява „втори удар“ върху останалия алел. Загуба на хетерозиготност може да възникне поради интерстициална делеция, но има и други механизми, като митотична рекомбинация или хромозомна недисюнкция. Загубата на хетерозиготност е най-често срещаният мутационен механизъм за дисфункция на нормалния алел RB1 при хетерозиготи.

Когато загуба хетерозиготност не се открива, "вторият удар" обикновено е соматична мутация на втория ген или случайно транскрипционно инактивиране на нормалния алел чрез метилиране. Загубата на хетерозиготност е често срещана при много други тумори, както наследствени, така и спорадични и често се счита за потвърждение на съществуването на туморен супресорен ген, дори ако генът е неизвестен.

RB1 ген картографиран върху хромозома 13, в позиция 13ql4. При малък процент от пациентите с ретинобластом, първата мутация е цитогенетично откриваема делеция или транслокация на тази част от хромозома 13. Такива хромозомни промени, ако те също така нарушават гените, съседни на RB1, могат да причинят, в допълнение към ретинобластома, допълнителни дисморфични симптоми.

Оцелели деца с наследствена форма ретинобластом имат значително увеличен (400 пъти) риск от развитие на други тумори в бъдеще. Рискът е значително по-висок, ако детето е получило лъчетерапия, тъй като пациентите с наследствена форма вече носят мутация в един RB1 алел във всички клетки на тялото си и следователно са склонни към други тумори, ако загубят второ копие.

Мезенхимна тумори, обикновено се развиват в зряла възраст, включват остеосаркоми, фибросаркоми и меланоми. Въпреки че генът RB1 се експресира в много тъкани, загубата на RB1 причинява тумори в детска възраст само в ретината и по-късно в живота в тъкани с мезенхимен произход. Причината за тъканната специфичност е неизвестна.

Продукт ген RB1, наречен p110 Rbl (протеин от 110 килодалтона), е фосфопротеин, който първо се хипофосфорилира, а след това хиперфосфорилира на различни етапи от клетъчния цикъл. В хипофосфорилирано състояние той блокира клетъчния цикъл между G1 и S, инхибирайки навлизането в S-фаза, поради свързването и инактивирането на транскрипционния фактор, който осигурява синтеза на ДНК.

Кога p110 Rbl протеин става по-фосфорилиран, освобождава транскрипционни фактори, позволявайки на клетката да влезе в S-фазата; след това последователно се дефосфорилира през целия клетъчен цикъл, което му позволява да функционира отново, блокирайки прехода към S-фаза на следващия цикъл. Загубата на гена RB1 лишава клетките от важен митотичен контролен пункт и води до неконтролирана пролиферация. Следователно, генът RB1 е проба от ген на CCC тип тумор-супресор. Известно е, че генът RB1 мутира в много клетъчни линии, получени от някои различни тумори по време на тяхното образуване.