Медицина 2.0

Проблеми при лечението на резистентна към лекарства епилепсия

Т.А. Литовченко, д.м.н., професор, Катедра по невропатология и детска неврология, Харковска медицинска академия за следдипломно образование

В края на 19-ти век Грегъри Холмс пише: „Ако трябва да покажа на студентите пациент, на когото никакво лечение не му помага, тогава демонстрирам историята на случая на епилептик ...“

Историческа справка и спешност на проблема

Определение за резистентна епилепсия, видове резистентност и нейните причини

Основната клинична проява на заболяването е епилептичен припадък. "Неразрешими", "резистентни", "нелечими", неразрешими епилепсии са заболявания, при които тежестта и честотата на пристъпите, неврологичните и психически съпътстващи симптоми или страничните ефекти на антиепилептичните лекарства не се поддават на задоволителна корекция и не са приемливи за пациента и (или) неговите роднини. В най-общия смисъл терминът „резистентност“ трябва да се отнася до конкретно лекарство или специфична стратегия на лечение. И в този аспект понятието "истинска (абсолютна) резистентност" често се приравнява на понятието "неуспех на лечението" или "относителна резистентност", което се дължи на редица субективни причини [5]. В световната практика на епилептологията 3-4 и повече пристъпа (значими за пациента) на фона на адекватна медикаментозна терапия обикновено се считат за показател за резистентност.

Относителната резистентност обикновено се свързва с неправилна диагноза на епилепсия, лош избор на лекарството, тежки странични ефекти, неправилна дозировка на лекарството, нарушаване на редовността на лечението [6].

Условната резистентност в конвенционален смисъл се счита за неефективност на лечението с две или три лекарства от първата линия по избор за дадена форма на епилепсия, използвани в моно- или политерапия при максимално поносими дози.

Случаите се считат за абсолютно резистентни, когато употребата на каквито и да е комбинации от лекарства в максимално поносими дози, потвърдени от проучвания за плазмена концентрация, е неефективна [5].

Необходимо е да се вземе предвид условността на тези определения. Така че промените, настъпващи в тялото на пациента (съпътстващи състояния, хормонални промени, свързани с възрастта промени и т.н.), могат значително да променят чувствителността към AED. Въвеждането на нови лекарства на практика също значително разширява възможностите за лечение. Причините за резистентност в някои случаи могат да бъдат частично или напълно елиминирани с адекватно лечение на причината за заболяването.

Съществуват редица форми, които могат да бъдат класифицирани като устойчиви (по различни причини). Това са тежки епилепсии в кърмаческа и детска възраст: гърчове в ранна възраст поради тежка органична енцефалопатия, аномалии в развитието, метаболитни нарушения, синдроми на West, Lennox-Gastaut, прогресивна миоклонусна епилепсия, синдром на Landau-Kleffner, енцефалопатия на Rasmussen, частична епилепсия, епилепсия неврологични заболявания, неопластични процеси, тежка остатъчна органична патология на централната нервна система и др.

Въпреки това, най-голямо внимание на практикуващия заслужава ситуацията, когато съпротивлението е „относително“, тоест свързано със субективни причини както от страна на пациента, така и от страна на лекаря.

Най-честите терапевтични грешки, които водят до неуспех на лечението, са:

- неправилна оценка на вида на припадъците;

- комбинация от няколко лекарствени продукта преди оптимално дозирана монотерапия;

- започване на лечение с лекарства от втори етап;

- преоценка на тези инструментални изследователски методи, без да се вземат предвид клиничните данни;

- поддържане на висока дневна доза AED при липса на клиничен ефект;

- лечение с ниски дози AED;

- ниска концентрация на AED в кръвта на пациенти с назначаване на адекватни дози лекарства (особености на метаболизма, съпътстващи заболявания и др.);

- назначаването на AED за профилактика на епилепсия при липса на епилептични припадъци;

- употребата на лекарства, които активират епилептогенезата;

- неоправдано бързо отмяна на AED след постигане на ремисия;

- недостатъчно проучена етиология на епилепсията, наличие на действителни мозъчни или соматични заболявания, изискващи специфично лечение;

Всички тези причини се поддават на адекватна корекция, което значително увеличава ефективността на антиепилептичната терапия. На първо място, ако лечението е неефективно, е необходимо да се изясни диагнозата епилепсия. До 20% от пациентите и, според J. Engel (2001), около 1/4 от пациентите с тази диагноза всъщност страдат от неепилептични припадъци. Превантивното лечение на епилепсия, основаващо се само на данни от инструментални проучвания (наличие на епилептиформна активност върху ЕЕГ, невроизобразителни данни и др.) Или анамнеза (черепно-мозъчна травма, невроинфекции, фебрилни гърчове в историята и др.) Е напълно неприемливо. Според съвременните изисквания на ILAE, IBE (2005), диагностиката на епилепсия изисква поне един епилептичен припадък.

Лечението на епилепсия се предписва според формата на епилепсия и вида на припадъка.

Диагностична схема (ILAE, 2001):

Иктална феноменология (от речника на икталната терминология)
Припадъчен тип (ILAE, 1981)
Синдром - от списъка на епилептичните синдроми (ILAE, 1989)
Степен на функционално увреждане (съгласно WHO ICIDH-2)

Известни методи за профилактика и корекция на резистентност

Най-големите трудности възникват за практикуващия при определяне на вида на епилептичните припадъци и формата на епилепсия. Тук играят роля редица фактори: недостатъчна квалификация на лекаря, липса на способност за провеждане на висококачествени инструментални и лабораторни изследвания, липса на информация за гърчове и анамнеза и др. Според британски експерти до 35% от висококвалифицираните специалистите не са съгласни при оценката на вида на припадъците. Ако обаче лекарят е сигурен, че пациентът има несъмнено епилептични припадъци и не е в състояние да уточни техния вид, общата препоръка може да бъде да се предпише лекарството с най-широк спектър на действие.

Най-често срещаното и добре проучено широкоспектърно лекарство е валпроевата киселина (оригиналното лекарство Depakine).

Препаратите на валпроевата киселина са ефективни при всички видове гърчове (отсъствия, миоклонични, първично генерализирани гърчове, частични и вторични генерализирани гърчове).
Не провокирайте епилептични припадъци.
Механизъм на действие: повишаване на нивата на GABA поради инхибиране на GABA трансаминазата, активиране на декарбоксилиране на глутаминова киселина, инхибиране на янтарна семиалдехид дехидрогеназа. Той засилва постсинаптичното инхибиране чрез GABA-ергичната система. Намалява потенциала за деполяризация чрез блокиране на чувствителни на напрежение Na-канали. Засяга Т-тип калциеви канали.

Значителна роля за успешното лечение играе взаимното разбирателство между лекаря и пациента, развитието на общо отношение към целите и резултата от лечението.

Въпреки това, дори и с корекция на субективните причини за лекарствена резистентност, назначаването на най-правилното лечение с използване на съвременни лекарства, до 30% от пациентите остават устойчиви на терапия. Такава резистентност може да се развие след първите припадъци или да е резултат от прогресия на заболяването. Механизмите за развитие на истинска (абсолютна) лекарствена резистентност са многофакторни: това е патологията на експресията на носители на лекарства (мултилекарствени транспортери) или увреждане на зависими от напрежението калциеви канали, които са „целта“ за повечето антиепилептични лекарства. И двата механизма могат да бъдат определени още в началото на заболяването или да се развият в резултат на прогресията на епилепсията и продължителното антиепилептично лечение. На изучаването на тези механизми се отрежда значителна роля в разработването на нови стратегии за преодоляване на резистентност към лекарства [9].

E. Perucca в своите проучвания оправдава увеличаването на дозата на AED при някои пациенти с резистентна епилепсия до максимално допустимата, което в някои случаи дава положителен ефект [10].

В много европейски страни и САЩ за лечение на резистентна епилепсия се използва стимулатор на блуждаещ нерв (VNS терапия), който има както редица предимства (по-добро придържане на пациента към лечението, ниска инвазивност, без отрицателно въздействие върху когнитивните функции), така и недостатъци (странични ефекти като кашлица, диспнея, сънна апнея, промени в гласа; липса на сравнителни проучвания за ефикасност).

В много случаи една от алтернативите на медицинската терапия за епилепсия е операцията. Въпреки това, хирургичното лечение на епилепсия също остава неефективно при повече от 1/3 от пациентите.

Неефективността на лечението се дължи на редица субективни и обективни причини и представлява повече от 1/3 от всички случаи.
Използването на адекватни диагностични и терапевтични тактики прави възможно преодоляването на лекарствената резистентност при значителна част от пациентите.
Изследването на механизмите на лекарствената резистентност ще позволи разработването на ефективни стратегии за лечение на епилепсия.

1. Brodie M.J. Антиепилептични лекарства: минало, настояще и бъдеще // Абстрактна книга 7-ми Азиатско-океанически конгрес за епилепсия, Китай, 2008. - С. 3.

2. Kwan P., Brodie M.J. Нововъзникващи лекарства за епилепсия // Exp Opеn Emerging Drugs, 2007. - Т. 12. - С. 407-422.

3. Fisher R.S., van Emde Boas W., Elger C., Genton P., Lee P. et al. Епилептични припадъци и определения за епилепсия, предложени от Международната лига срещу епилепсията (ILAE) и Международното бюро за епилепсия (IBE) // Епилепсия - 2005. - V. 46. - С. 470-472.

4. Jallon P. Епидемиология на епилепсията. // In Panayiotopoulos C. P., ed. V. 1: Практическо ръководство за детските епилепсии. - Оксфорд: Медицина: 2006. -

5. Дзяк Л.А., Зенков Л.Р., Кириченко А.Г. Епилепсия. - К.: Книга-плюс, 2001. - 168 с.

6. Feely M. Медикаментозно лечение на епилепсия // British Medical Journal, 1999. - V. 318 (9). - С. 106-109.

7. Белоусова Е., Власов П., Ермаков А., Зенков Л. и др. Да не се бърка при избора. Експертен консенсус относно сравнителната оценка на антиепилептичните лекарства, използвани в Русия // Медицински вестник, 2005. - № 66.

8. Marson A. G., Al-Kharusi A. M., Alwaidh M., Appleton R. et al. Проучването SANAD за ефективността на валпроат, ламотрижин или топирамат за генерализирана и некласифицируема епилепсия: несмесено рандомизирано контролирано проучване. // www.thelancet.com - 2007. - V. 369.

9. Loscher W. Мехенизми на лекарствена резистентност // Epileptic Disird, 2005. - V. 7 (Suppl 1). - S3-9.

10. Perucca E. Може ли да се сведе до минимум устойчивата на лекарства епилепсия? Предизвикателни често срещани ползи // Epileptic Disird, 2005. - Т. 7 (Suppl 1). - S14-21.