ЛАПАТИНИБ (LAPATINIB)

Състав и форма на освобождаване

Лапатиниб дитозилат монохидрат. Филмирани таблетки (405 mg, което съответства на 250 mg лапатиниб).

фармакологичен ефект

Антинеопластично лекарство. Обратим, селективен инхибитор на вътреклетъчна тирозин киназа, който се свързва с рецептора на епидермален растежен фактор (EGFR/ErbB1 и рецептор на човешки епидермален растежен фактор - HER2 +/neu/ErbB2 +).

Различава се от други бързо обратими инхибитори на тирозин киназа чрез по-бавна дисоциация от ErbB1 и ErbB2 рецептори (периодът на дисоциация на 50% от лиганда от лиганд-рецепторния комплекс е приблизително 300 минути).

В допълнение към собствената си in vitro активност, е показана и добавъчната активност на лапатиниб и 5-флуороурацил (активен метаболит на капецитабин), когато се използва в комбинация върху четири туморни клетъчни линии. Инхибиторният ефект е оценен върху третирани с трастузумаб клетки.

Лапатиниб е показал значителна активност върху обезсмъртени туморни клетъчни линии в среда, съдържаща трастузумаб, което показва липса на кръстосана резистентност между двете HER2 +/neu/ErbB2 + лиганди. Проучванията in vitro показват, че лапатиниб е субстрат за носители на BCRP (протеин на резистентност към рак на гърдата) - ABCGI (ATP-свързваща касета подсемейство G1, ATP-свързваща касета транспортер G1), гликопротеин P и ABCB1 (ATP-свързваща касета подсемейство B1, ATP-свързващ касетен транспортер B1). Също така, in vitro лапатиниб има инхибиторен ефект върху тези вектори.

Клиничното значение на тези ефекти и ефекта върху фармакокинетиката на други лекарства, както и лекарства с противотуморна активност, все още е неизвестно.

Фармакокинетика

Свързването с албумин и алфа-1 киселинен гликопротеин в кръвната плазма е повече от 99%. Лапатиниб се метаболизира екстензивно, главно от CYP3A4 и CYP3A5, в по-малка степен с CYP2C19 и CYP2C8, с образуването на различни окислени метаболити. В клинично значими концентрации инхибира CYPZA и CYP2C8 и леко инхибира CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6.

Екскрецията на T 1/2 се увеличава дозозависимо при прием на единични дози. Равновесното състояние се постига след 6-7 дни от приема, Т 1/2 от равновесното състояние е 24 часа. Извежда се главно от червата - средно 27% непроменено, по-малко от 2% от приетата доза се екскретира от бъбреците непроменени и под формата на метаболити.

Широко разпространен и/или метастатичен тумор на гърдата с свръхекспресия на ErbB2 + (HER2 +) рецептори, като част от комбинираната терапия с капецитабин, при пациенти, които преди са получавали терапия, включваща трастузумаб.

Приложение

Лечението с лапатиниб може да се извършва само от специалист с опит в употребата на противоракови лекарства. Лапатиниб се приема в комбинация с капецитабин. Препоръчителната доза лапатиниб е 1250 mg (5 раздела)/дневно веднъж дневно.

Лапатиниб се приема 1 час преди или 1 час след хранене. Пропуснатите дози лапатиниб не се попълват, т.е. пропуснатите дози не трябва да се приемат, намалявайки интервала между дозите. Препоръчителната доза капецитабин е 2000 mg/mg телесна повърхност/ден, в 2 разделени дози (на всеки 12 часа), всеки ден от 1 до 14, на всеки 21 дни.

Препоръчително е да приемате капецитабин по време на хранене или в рамките на 30 минути след хранене. Пациентите с нарушена бъбречна функция не се нуждаят от корекция на дозата. При пациенти с нарушена чернодробна функция няма достатъчно данни за формулиране на конкретни препоръки за коригиране на режима на дозиране.

Страничен ефект

С монотерапия с лапатиниб.
На PS: анорексия, диария (което може да доведе до дехидратация), гадене, повръщане; хипербилирубинемия, повишена
ниво на APT, ACT, ALP.
При CVS: намаляване на фракцията на изтласкване на лявата камера (90% - симптоматично). Разрешено спонтанно при 60% от пациентите след отнемане на лекарството.
От страна на DS: интерстициален белодробен процес/пневмонит.
Дерматологични реакции: много чести - обрив (включително акне).
От страна на тялото като цяло: слабост. Когато се комбинира с капецитабин лапатиниб: много често - диспепсия, стоматит, запек, коремна болка, хипербилирубинемия, суха кожа, мукозит, болки в гърба и крайниците, главоболие.

Противопоказания

Бременност; лактационен период; свръхчувствителност към лапатиниб или друг компонент на лекарството.

Предозиране

Симптоми: степен 3 диария и повръщане на 10-ия ден. Симптомите отзвучават след IV рехидратация и прекратяване на терапията.
Лечение: симптоматична терапия. Хемодиализата е неефективна. Няма специфичен антидот на лапатиниб.

Взаимодействие с други лекарства

Инхибиторите или индукторите на CYP3A могат да повлияят на фармакокинетиката на лапатиниб. При едновременната употреба на лапатиниб и известни инхибитори на CYP3A (кетоконазол, итраконазол, сок от грейпфрут и др.) Трябва да се внимава и внимателно да се проследява клиничното състояние на пациента и възможните нежелани реакции. Ако е необходимо едновременно да се предпише силен инхибитор на CYP3A4 на пациента, е необходимо да се намали дозата на лапатиниб до 500 mg/ден.

При едновременната употреба на лапатиниб и известни индуктори на CYP3A4 (рифампицин, карбамазепин, фенитоин и др.) Трябва да се внимава и внимателно да се проследява клиничното състояние на пациента и възможните нежелани реакции.

Ако е необходимо едновременно да се предпише силен индуктор на CYP3A4 на пациент, дозата на лапатиниб трябва да бъде избрана въз основа на поносимостта, като постепенно се увеличава от 1250 mg/ден на 4500 mg/ден. Тази доза се изчислява, за да се коригира AUC на лапатиниб до стойност, съответстваща на тази, която Lapatinib инхибира CYP3A4 и CYP2C8 in vitro при клинично значими концентрации.

Необходимо е повишено внимание при едновременно предписване на лапатиниб и лекарства с тесен терапевтичен диапазон, които са субстрати на тези ензими. Лапатиниб е субстрат за транспортните протеини P-гликопротеин и BCRP. Инхибиторите и индукторите на тези протеини могат да променят действието и/или разпределението на лапатиниб. Лапатиниб инхибира транспортните протеини P-гликопротеин, BCRP и OATP1B1 in vitro.

Клиничното значение на тези ефекти не е проучено, но е възможно лапатиниб да повлияе фармакокинетиката на субстратите гликопротеин Р (напр. Дигоксин), BCRP (напр. Топотекан) и OATP1B1 (напр. Розувастатин).

Комбинираната употреба на лапатиниб с капецитабин или трастузумаб не влияе върху фармакокинетичните параметри на лекарствата.