ЕНДОТЕЛ И АЗОТЕН ОКСИД - тема на научна статия по физика от списанието - Природа

Цена:

Автори на произведението:

ГАЙНУЛЛИНА ДИНА КАМИЛЕВНА

СОФРОНОВА СВЕТЛАНА ИВАНОВНА

ТАРАСОВА ОЛГА СЕРГЕЕВНА

Научно списание:

Година на издаване:

Текст на научната статия на тема "ЕНДОТЕЛИЙ И АЗОТЕН ОКСИД"

Ендотел и азотен оксид

Д. К. Гайулина, С. И. Софронова, О. С. Тарасова

Тонът на кръвоносните съдове и нивото на кръвното налягане в организма се регулират от координираната работа на много системи и механизми, сред които съдовият ендотел играе важна роля. Секрецията на азотен оксид (NO) е една от ключовите функции на ендотелните клетки и лекарите често свързват тяхната дисфункция при различни заболявания с намаляване на производството на NO. Какви са текущите идеи за работата на тази система? Ще се опитаме да отговорим на този въпрос в нашата статия.

Слоят от клетки, покриващи всички кръвоносни и лимфни съдове, както и сърдечните кухини, е описан за първи път през 1847 г. от Т. Schwann като „ясно различима мембрана“, която 18 години по-късно V. Gies нарича ендотел. В относително големи съдове (артерии и вени) този слой служи като бариера между кръвта и гладкомускулните клетки, а стените на най-малките съдове, капилярите, са изцяло изградени от ендотелни клетки. Общият им брой е много голям: в тялото на възрастен, общата маса надвишава 1 кг.!

През 50-60-те години на XX век. учени, въоръжени с електронен микроскоп, подробно описаха структурата на ендотела, но неговата роля в регулирането на функциите на сърдечно-съдовата

Тарасова О.С., 2014

Дина Камилевна Гайулина, кандидат на биологичните науки, изследовател в Катедрата по физиология на човека и животните, Биологически факултет на Московския държавен университет на името на М. Вломоносов, специалист в областта на циркулаторната физиология. Изследователски интереси - особености на регулацията на съдовата система в ранната постнатална онтогенеза.

Светлана Ивановна Софронова, аспирант от същия отдел, се занимава с проблемите на хормоналната регулация на синтеза на ендотелен азотен оксид.

Олга Сергеевна Тарасова, доктор на биологичните науки, професор от същия отдел и водещ изследовател на Лабораторията по физиология на мускулната дейност на Държавния научен център на Руската федерация на Института по биомедицински проблеми на Руската академия на науките, специалист в областта на кръвообращението и вегетативната нервна система. Научни интереси - взаимодействие на системни и локални механизми на регулация на сърдечно-съдовата система.

системата остава неясна. До 1980 г. ендотелът се считаше само за селективно пропусклива бариера между кръвта и съдовата стена, въпреки че по това време вече беше известно, че е в състояние да отделя вещества, които предотвратяват коагулацията на кръвта.

Съвременните концепции за ендотелните функции започват през 1980 г., когато R. Farchgott и J. Zavadsky насочват вниманието към нейната роля в регулирането на съдовия тонус [1]. В елегантни експерименти изследователите са доказали, че вещество като

ацетилхолин, причинява отпускане на препаратите на аортата, изолирани от тялото на заека, само в присъствието на ендотел. Това наблюдение беше толкова важно, че по-късно Фарх-Гот стана един от носителите на Нобелова награда (1998). В днешно време ендотел-зависимата съдова реакция в отговор на ацетилхолин и други вещества е описана в огромен брой научни трудове, извършени върху различни артериални съдове - не само големи, но и малки, регулиращи кръвоснабдяването на органите (фиг. 1).

До 1986 г. беше установено, че отпускането на съдовите гладки мускули се причинява от азотен оксид (NO), който се освобождава от ендотела под действието на ацетилхолин. Как за толкова кратко време (само шест години) беше възможно да се изолира NO от дълга редица други кандидати за ролята на посредник между ендотела и съдовия гладък мускул? Факт е, че дори 10 години преди известната работа на Farchgott и Zawadsky, е изследван съдоразширяващият ефект на NO. Всъщност по това време, вече 100 години, нитроглицеринът (той служи като източник на NO молекули) се използва за лечение на ангина пекторис, възникнала от спазми на сърдечните съдове. Идентичността на ендотелния релаксиращ фактор и NO също е установена от такива показатели като екстремна нестабилност (особено в присъствието на реактивни кислородни видове), инактивиране при взаимодействие с хемоглобин и сродни протеини, както и способността да предизвикват подобни биохимични промени в съдовите гладкомускулни клетки.

При хората и животните азотният оксид е един от ключовите ендогенни регулатори

сърдечно-съдови и други системи. През 1992 г. е обявен за молекулата на годината, а годишният брой публикации за неговите функции в организма днес е няколко хиляди. Ендотелът може да се нарече гигантски ендокринен орган, в който клетките не се събират заедно, както в ендокринните жлези, а се разпръскват в съдовете, които проникват във всички органи и тъкани на нашето тяло. При нормални физиологични условия ендотелът се активира предимно механично: чрез напрежение на срязване, създадено от кръвния поток [2], или чрез разтягане на съда под негово налягане. В допълнение, ендотелните клетки могат да бъдат активирани от регулаторни молекули, например пуринови съединения (ATP и ADP), пептиди (брадикинин, пептид, свързан с калцитонин-ген *, вещество Р и др.).

В допълнение към азотния оксид, в ендотелните клетки се синтезират и други вещества, които влияят на съдовия тонус, кръвоснабдяването на тъканите и кръвното налягане [3]. Така че, НЕ помощници в съдовата релаксация могат да бъдат простациклин (простагландин L) и ендотелен хиперполяризиращ фактор. Делът на тяхното участие зависи от пола и вида на животното, вида на съдовото легло и размера на съда. Например ефектът на NO е по-силно изразен при относително големи съдове, а хиперполяризиращият фактор - при по-малки.

В ендотела се образуват не само вазодилататори, но и вазоконстриктори: някои простагландини, тромбоксан, ендотелин-1 и ангиотензин II пептиди, супероксиден анион. В здраво тяло секреторната активност на ендотела е насочена към производството на съдоразширяващи фактори. Но при различни заболявания (системна или белодробна хипертония, миокардна исхемия, захарен диабет и др.) Или в здраво тяло със стареене, секреторният фенотип на ендотела може да се промени към вазоконстрикторни ефекти [3].

Въпреки разнообразието от регулаторни механизми, зависими от ендотел, неговата нормална функция най-често се свързва със способността да секретира NO. Когато ендотелът промени свойствата си по време на заболявания, лекарите наричат това състояние ендотелна дисфункция, което предполага

Фиг. 1. Криви, илюстриращи експерименти върху два сегмента на малка артерия, довеждащи кръв до кожата на задния край на мишка. Както при експериментите на Farchgott и Zawadsky [1], препаратите бяха предварително намалени с норепинефрин и след това беше добавен ацетилхолин. Вижда се, че норепинефринът предизвиква съдова контракция, независимо от наличието на ендотел. Добавянето на ацетилхолин обаче води до отпускане на сегмента само с непокътнат ендотел, докато няма ефект върху сегмента с увреден ендотел.

* Пептидът, свързан с гена на калцитонин, се получава от същия ген като калцитонин чрез алтернативно сплайсинг на иРНК в мозъка и периферната нервна система.

това намалява производството на NO. Във връзка с това значение на NO, ще разгледаме съвременните идеи за неговата регулаторна роля, първо в нормални условия, а след това и при някои форми на съдова патология.

Синтез и регулиране на NO в ендотела

В природата синтезът на азотен оксид може да протича по различни начини. И така, в тропосферата се образува от O2 и N2 под въздействието на мълниезащита, в растенията - поради фотохимична реакция между NO2 и каротеноиди, а в тялото на животните - по време на взаимодействието на нитритите и нитратите с протеини, съдържащи метални атоми (например с хемоглобин). Всички тези реакции протичат без участието на биологични катализатори - протеин-ензими, така че е сравнително трудно да се контролира скоростта. В тялото на животните обаче основното количество NO като регулатор на физиологичните процеси се образува под действието на специални ензими NO-синтази (NOS), а аминокиселината L-аргинин е източникът на азотния атом [4, 5].

Има няколко разновидности (изоформи) на NO синтази, които са кодирани от различни гени. През 1990 г. от мозъка на плъх е изолирана невронална форма на ензима (nNOS). Малко по-късно в клетките на имунната система (макрофаги) е открит индуцируем NOS (iNOS), а в ендотела - ендотелен NOS (eNOS). Друга NOS изоформа е локализирана в митохондриите и регулира клетъчното дишане. Тъй като голям брой кофактори участват в синтеза на NO, всички изоформи на ензима имат специфични места за свързване за тях. Всяка молекула NOS се състои от две еднакви половини. За да се комбинират в димер, е необходим кофактор тетрахидробиоптерин. С липсата си eNOS преминава към производството на реактивни кислородни видове (супероксиден анион и Н2О2), които могат да увредят ендотела и други клетки на съдовата стена.

Две изоформи на ензима, eNOS и nNOS, се наричат конститутивни, тъй като те винаги присъстват в клетките и синтезират NO в относително малки (в сравнение с iNOS) количества, а активността на тези изоформи се регулира от физиологични стимули. За разлика от тях iNOS непрекъснато се синтезира само в някои клетки, например в макрофаги, а в ендотелните, нервните и много други се появява само в отговор на външни, главно възпалителни, стимули (например елементи на бактериални клетъчни стени - бактериални липополи) захариди). Активният iNOS произвежда NO 1000 пъти по-бързо от eNOS и nNOS. Макрофагите използват толкова големи количества NO, за да убиват патогените, преди да ги убият.

По този начин основната NO синтаза в съдовата стена е eNOS и тя се съдържа главно в ендотела. Транскрипцията на гена eNOS в гладкомускулните клетки се предотвратява чрез специални механизми, например метилиране на "стартовото" място. Синтазата се свързва с външната мембрана на ендотелната клетка в специални инвагинации, кавеоли, където са концентрирани голям брой регулаторни молекули (различни йонни канали и рецептори). Това "фиксиране" на ензима осигурява неговата функционална връзка с рецептори и канали, което улеснява регулирането на активността на eNO

За по-нататъшно четене на статията трябва да закупите пълния текст. Статиите се изпращат във формат PDF на пощата, посочена при плащане. Времето за доставка е по-малко от 10 минути. Цена на една статия - 150 рубли.

Подобни научни трудове по темата "Физика"

Г. С. Болеева, С. В. Мочалов и О. С. Тарасова - 2014.