Значение за наследствени заболявания

Нашите познания по химия и биохимия на съединителните тъкани не са достатъчно пълни, но въпреки това ни позволяват да разберем някои от клиничните особености на наследствените заболявания на тези тъкани. Например, разбираемо е защо много от тези заболявания имат системни прояви. Тъй като целият тип I колаген се синтезира върху едни и същи два структурни гена, всяка мутация на тези гени трябва да бъде изразена във всички тъкани, съдържащи тип I колаген. Тъканната или органна специфичност на заболяването може да се обясни по два начина. Един механизъм може да бъде, че болестта се причинява от мутация в ген, който се експресира само в една или две съединителни тъкани. Например, пациенти със синдром на тип IV на Ehlers-Danlos имат мутации в гени на проколаген тип III и неговите прояви са ограничени до промени в кожата, аортата и червата, т.е. тъкани, богати на колаген тип III. Втората причина за тъканната специфичност на заболяванията е по-фина. Различните части на молекулите на колагена имат различни биологични функции. Така че, ако говорим за тип I колаген, тогава разцепването на N-крайни пропептиди е необходимо за сглобяването на големи колагенови фибрили и влакна в сухожилията и сухожилията. При непълно разцепване на N-пропептиди, протеинът образува тънки фибрили. Следователно, пациентите с такива генетични мутации от тип I на проколаген, които предотвратяват ефективно разцепване на N-пропептиди, трябва да страдат главно от дислокация на тазобедрената става и други големи стави. Те рядко имат фрактури, тъй като образуването на дебели фибрили от тип I колаген изглежда по-малко важно за нормалната костна функция, отколкото за нормалната лигаментна функция. Напротив, при пациенти с мутации, засягащи структурата на други региони от проколагеновата молекула от тип I, костната патология може да преобладава.

Съвременните данни за матричната химия позволяват да се разберат причините за хетерогенността на симптомите при пациенти със същите генни дефекти. Експресията на колаген или протеогликан ген зависи от координираната експресия на гени на ензими, участващи в пост-транслационната модификация на тези съединения, както и от експресията на гени на други компоненти на същата матрица. В тази връзка окончателният ефект на тази мутация върху функционалните свойства на такава сложна структура като кост или голям кръвоносен съд зависи от разликите в генетичния фон на различните индивиди, а именно от разликите в експресията на голямо семейство от други гени, чиито продукти засягат една и съща структура ... Клиничните прояви на заболяването трябва да зависят и от други фактори, влияещи върху съединителната тъкан, като упражнения, наранявания, хранене и хормонални аномалии. Следователно има широка основа за вариабилността на клиничните прояви при пациенти със същия дефект.

Идентифициране на молекулярни дефекти. За да се идентифицира молекулярен дефект при пациент с наследствено заболяване на съединителната тъкан, са необходими големи усилия (Фиг. 319-2). Една от причините за това е, че двама несвързани пациенти, дори с идентични клинични симптоми, имат различни молекулярни дефекти. Втората причина е, че протеините и протеогликаните на съединителната тъкан са големи молекули, които трудно се прехвърлят в разтвор и се получават в чиста форма. Освен това при пациентите дефектът определя синтеза на анормален, бързо разпадащ се протеин. В тази връзка, когато се анализират тъканите, е трудно да се установи кой конкретен генен продукт е ненормален. Третата причина е големият размер на гените на матричните компоненти. В случая на тип I проколаген, генът pro-al (1) -chein се състои от 18 000 базови двойки, а генът pro-a2 (1) -hein се състои от 38 000 базови двойки. Всеки от тези гени има приблизително 50 екзона, повечето от които са структурно сходни. Използвайки наличната в момента технология за рекомбинантна ДНК, изясняването на мястото на мутация на една или повече бази е невероятно трудна задача. Новите методи обаче вероятно ще преодолеят повечето от тези проблеми.