Механизъм на действие на липофилните хормони

366-367

Хормони. Липофилни хормони

Механизъм на действие на липофилните хормони

А. Механизъм на действие на липофилните хормони

Всички стероидни хормони, тироксин и ретиноева киселина принадлежат към липофилни сигнални вещества. Мястото на действие на тези биорегулатори е ядки целеви клетки.

В кръвта обикновено се свързват липофилните хормони транспортни протеини кръв. Само че свободният хормон прониква през плазмената мембрана. В цитоплазмата или в клетъчното ядро хормонът взаимодейства със специфичен рецептор.

Хормонални рецептори принадлежат към групата на редките протеини. Те присъстват в целевите клетки в количество от 10 3 - 10 4 молекули на клетка и в същото време се характеризират с високо ниво на сродство към хормона (Kd = 10 -8 - 10 -10 М) и високо селективност. Свързването с хормони предполага конформационно пренареждане молекули на рецепторен протеин, конюгиран с други протеини, дисоциация с освобождаване от инхибиторни протеини, по-специално от протеин на топлинен шок (hsp90) и образуването на димери с повишен афинитет към ДНК (ДНК).

Ключов етап в процеса на хормонална регулация е свързване на димери на хормонорецепторния комплекс с двуверижна ДНК. Комплексът се свързва с регулаторните области на гените, които се наричат хормонално реагиращи елементи [HRE (HRE)]. Това са къси симетрични фрагменти на ДНК (палиндроми, виж фиг. 255), които действат като усилватели (подобрители) на транскрипцията (вж. Стр. 242). Диаграмата показва GRE за глюкокортикоиди (n е всеки нуклеотид). GRE за други хормони имат малко по-различна нуклеотидна последователност, което е от съществено значение за поддържане на специфичността на хормоналното действие. Всеки хормон-рецепторен комплекс разпознава собственото си място на свързване и инициира транскрипцията само на един ген, контролиран от този сайт. Свързването на рецепторните димери с GRE води до стимулиране, по-рядко до инхибиране, на транскрипцията на съседни гени. Така че действието на хормона в продължение на няколко часа води до промяна в нивото на специфичните иРНК на ключови клетъчни протеини.

Б. Липофилни хормонални рецептори

Рецепторите за липофилни сигнални вещества са до голяма степен сходни, тъй като принадлежат едно протеиново семейство. Рецепторната протеинова молекула включва няколко домейни. имащи различни размери и изпълняващи различни функции. Молекулата съдържа регулаторна и ДНК-свързващи домейни, а също и малка Специфичен за сайта и хормон-свързващи домейни. Най-голяма степен на хомология между рецепторите се наблюдава в областта на ДНК-свързващия домен. Този домейн съдържа повтарящи се фрагменти, богати на цистеинови остатъци. Цистеинът може да координира свързването на цинкови йони и следователно да образува цинкови клъстери.

Заедно с рецепторите за стероидни хормони, тироксин (и други тиреоидни хормони) и ретиноева киселина, семейството съдържащи цинк протеини включва вирусен и клетъчен онкоген erb-A, рецепторът за опасния за околната среда токсин диоксин и много други протеини, чиито лиганди все още не са идентифицирани.

С помощта на химически синтез се получават вещества, които не са идентични с хормоните, но имат свойството да се свързват с рецепторите. Наричат се синтетични лиганди, които предизвикват същия ефект като естествените хормони хормонални агонисти. Например, синтетично се получават орални контрацептиви, естрогенни и прогестеронови агонисти. Извикват се лиганди, които се свързват с рецептор, но не предизвикват биологичен ефект антагонисти, тоест антагонистите блокират действието на ендогенните хормони. Хормоналните антагонисти намират приложение в туморната терапия. За да се оцени дали даден тумор е хормонално зависим и дали ще бъде чувствителен към действието на антагонистите, е необходимо да се определи нивото на експресия върху тъканна проба хормонални рецептори.