Лекционен механизъм на действие на ензимите. Кинетика на ензимните реакции

Пътища за регулиране на жлезите с вътрешна секреция.


  1. Нервна, ендокринна, хуморална регулация.

  2. Транспорт на хормони.

  3. Метаболизъм на периферните хормони.

  4. Механизмът на действие на хормоните.


Пътища за регулиране на жлезите с вътрешна секреция.

В момента са известни няколко физиологични механизма на специфичния контрол на жлезите с вътрешна секреция. Те включват: нервна, невроендокринна, ендокринна, неендокринна хуморална.

Нервна регулация. Инервацията на ендокринните органи е предимно съдова (вазаматична, т.е. кръвоносните съдове са инервирани, а не секреторни клетки) и не са функционални (с изключение на надбъбречната медула, невроендокринните зони на хипоталамуса).

Хипоталамус - хипофизна жлеза периферна жлеза, саморегулация на нивата на глюкоза и мастни киселини - инсулин - глюкогон.

Саморегулирането на ендокринните процеси е най-важният начин за поддържане на метаболитната хомеостаза.

Неврохормонални фактори при саморегулация - Са, простагландини.

Транспорт на хормони, техният периферен метаболизъм и екскреция.

Регулаторният ефект върху клетките и хормоналния катаболизъм протичат паралелно един на друг в едни и същи периферни органи и тъкани. Водещата роля в катаболните процеси играят черният дроб, червата и бъбреците. Тези органи, особено черният дроб, улавят хормоните от кръвта, предизвикват техния отток и по този начин балансират секреторните процеси. Концентрацията на хормоните в кръвта също зависи от факторите на отлагане, които ограничават потока им от кръвта в тъканите. Тези фактори са комплексиращите протеини на кръвната плазма и нейните корпускули, които образуват лесно мобилизиран резерв от хормони, т.е. скоростта на производство от жлезата, скоростта на улавяне от периферните тъкани, нивото на резервация в организма са взаимосвързани и балансирани. Важна роля играят процесите на тяхното инактивиране (катаболизъм и комплексиране), ензимни химични трансформации на структурата на хормоналната молекула със спиране на хормоналната активност.

Комплексирането на хормоните с кръвни съставки е обратим процес, който изпълнява резервна роля.

Циркулационен транспорт на хормони.

Хормоните циркулират в кръвта в няколко физикохимични форми: 1) Под формата на комплекти със специфични плазмени протеини (концентрацията на тази форма при физиологични условия е 80%). 2). Под формата на неспецифични комплекти с плазмени протеини. (10%) 3). Под формата на неспецифични комплекти с оформени елементи (e-10-20%; P-3-5%). Комплексирането на хормоните с протеини е неензимен, обратим процес, при който свързването на хормон е нековалентна, слаба връзка. Свързването зависи от концентрацията на свързващите места в протеиновата молекула. Специфичните протеини се характеризират с висока селективност на афинитет към определени биологично активни лиганди. Плазмените транспортни протеини, които свързват стероидни и щитовидни хормони, са изследвани най-пълно. 1) Транспорин - или кортикостероид-свързващ глобулин (CABG), който взаимодейства с глюкокортикоиди. 2) стероид-свързващ или тестостерон-естрон-свързващ глобулин (DES), който взаимодейства с андрогени и естрадиол от хора и други животни. 3) тироксин-свързващ глобулин (TSH), особено с Т4. 4) тироксин-свързващ преалбумин. Всички тези протеини са гликопротеини (инсулин-свързващ протеин, STH-свързващ протеин и др.) Специфично свързващи хормони протеини образуват комплекси, като правило, само с естествени, биологично активни хормони, но не и с техните метаболити или синтетични аналози. По този начин те се различават от неспецифичните кръвни протеини и от клетъчните рецепторни протеини, които свързват не само естествените, но и синтетичните хормони. Хормон-свързващите протеини обикновено се синтезират в черния дроб и са дълготрайни съединения.

Различни протеини (g-глобулини, трансферин, серумен албумин) са способни да неспецифично свързват хормоните. Серумният албумин се характеризира с широк диапазон на афинитет към съединения от различно химично естество (катиони, аниони, аминокиселини, мастни киселини, нуклеотиди, антибиотици, витамини и др., Хормони). Кръвните клетки също участват в свързването на хормоните. Еритроцитите могат да свързват до 70-80% от хормоните и се дължи на адсорбцията на веществата от клетъчните мембрани. Установено е, че лимфоцитите и моноцитите могат интензивно да свързват глюкокортикоиди, инсулин, STH, калцитонин и др., Но в малко количество.

Хормоните, свързани с комплексиращите протеини, по правило са физиологично неактивни и не могат да претърпят метаболитни трансформации, т.е. само свободната форма на хормона има биологична активност.

Значително по-високата активност и по-ниският период на латентност на T3 в сравнение с T4 се дължи и на факта, че T3 е много слабо свързан с TSH и почти не свързва TSPA (NKT). Инсулин-свързващият протеин, взаимодействайки с хормона, изключва не всички, а само част от неговите биологични ефекти, така че специфично свързаният инсулин губи ефекта си върху скелетните мускули, но остава активен срещу мастната тъкан (свързването се увеличава по време на бременност).

Предполага се, че някои форми на патология на ендокринните функции могат да бъдат причинени главно от нарушения в свързването на хормоните със специфични транспортни протеини. Това са например някои форми на хиперкортицизъм (излишък на свободни глюкокортикоиди поради намалена концентрация на транспортин). Диабет (повишено свързване на инсулина със специфични протеини).

Метаболизъм на периферните хормони.

Химичното разграждане на хормоните, осъществявано с помощта на специални ензими, се извършва в различни тъкани, но предимно в черния дроб, бъбреците, червата, далака.

В катаболните органи, особено в реагиращите органи, протичат метаболитни процеси, водещи до активиране, реактивиране, взаимообръщения и поява на нова хормонална активност. Активирането включва трансформация на секретирания андростендион в 5а-дихидротестостерон (или андростандиоли), ангиотензин I в ангиотензин II и III.

Андрогените могат да бъдат превърнати в естрогени в хипоталамуса, черния дроб и гениталиите, а 17-хидроксикортикостероидите могат да бъдат превърнати в андрогени.

Стойността на полуживота на хормоните (T1/2) и скоростта на метаболитен клирънс (BMC) често се използват като интегрални показатели за интензивността на метаболитните процеси in vivo.

Полуживотът на хормоните е времето, през което концентрацията на част от радиоактивния хормон, инжектиран в кръвта, необратимо ще се намали наполовина.

Скоростта на метаболитен клирънс на хормоните характеризира обема на кръвта, който е напълно и необратимо изчистен от хормона в рамките на определен период от време. (Например: T1/2 - T4 - 5760 min, ACTH - 15-20 min, инсулин - 8-10 min, катехоламини - 0.5-2.5 min.).

Метаболизъм на стероидни хормони протича главно без разцепване на стероидния скелет и се свежда главно до реакциите на възстановяване на двойната връзка в пръстен А (с изключение на естрогените), хидроксилиране на въглеродните атоми. Първият етап се свежда до редукция на D 4 - двойна връзка с образуването на дихидропроизводни на стероиди и се осъществява под действието на NADPH-H2-зависими ензими, наречени 5а и 5b редуктази. Вторият етап е хидрогенирането на 3-кето групата с образуването на 3a- и 3b-хидрокси производни на стероидни хормони с участието на ензимите 3a- и 3b-оксистероидни дехидрогенази (оксидоредуктази), които в присъствието на NADPH2 или NADH2, редуцирайте 3-кето групите в 3 хидрокси групи с образуването на тетрахидроформи на стероидни хормони.

В повечето случаи тетрахидрометаболитите на стероидите вече не притежават пряка биологична активност и могат да бъдат крайни продукти от катаболизма на съответните хормони. Те са слабо разтворими във вода и се превръщат в черния дроб преди екскрецията в сдвоени съединения (конюгати) - естери със сярна, глюкуронова и някои други киселини.

Синтезът на етери на глюкуроновата киселина (глюкурониди) и естери на сярна киселина (сулфати) е общата крайна точка на катаболизма на повечето стероидни хормони преди екскрецията. Естерификацията на стероидите увеличава тяхната разтворимост във вода и увеличава прага на реабсорбция в извитите каналчета на бъбреците и чревната лигавица.

Метаболизъм на аминокиселинен хормон

AD и NAD се инактивират и екскретират от тялото в тъканите чрез 1) окислително дезаминиране на страничната верига; 1) моноаминооксидазен път (МАО път); 2) оксиметилиране на хидроксила на С3 пръстена - котехоламин-окситрансферен път (COMT път).

Съотношението на тези пътища на обмен на адреналин и NAD може да варира от орган до орган и от тип и тип.

Като цяло обаче процесите на виелица, като правило, предшестват процеса на дезаминиране и количествено преобладават над последния.

Пътят на МАО се осигурява от ензима моноаминооксидаза, който се локализира във вътрешната митохондриална мембрана на клетките. Той има широка специфичност на субстрата, подлагайки не само катехоламините на окислително дезаминиране в присъствието на FAD, но и серотанин, хистамин и други моноамини. МАО пътят на превръщане на катехоламини води само до частична загуба на тяхната биологична активност. Пътят COMT се осъществява с участието на ензима катехолоксиметилтрансфераза (COMT), който прехвърля метиловия радикал от S-аденозилметионин към една от фенолните групи на катехоламин в присъствието на йони Mg +2. COMT е цитозолен ензим, намиращ се в клетките на почти всички тъкани, с изключение на скелетните мускули.

Продуктите на метилиране на AD и NAD съставляват 25-45% от общото количество екскретирани катаболити в урината, а продуктите на метилиране и дезаминиране - 30-75%.

Метаболизъм на щитовидната жлеза.

Важно място в периферния метаболизъм на тиреоидните хормони се заема от тяхната дейодизация под въздействието на микрозомни дейодинази. В зависимост от точката на дейодиране в хормоналната молекула може да настъпи или тяхното активиране, или инактивиране. По този начин, разцепването на йодния атом в позиция 5 'в молекулата Т4 води до образуването на Т3, който има по-голяма биологична активност от самия Т4. Преходът T4-T3 е необходима стъпка в реализирането на биологичните ефекти на T4. Заедно с дейодирането на Т4 в позиция 5 \ в различни тъкани на тялото, и предимно в черния дроб, може да се случи дейодиране както на Т4, така и на Т3 в позиция 5 с образуването на 3.3 \, 5 \ -T3 и 3.3 \ - дийодтиронин, което води до пълна загуба на биологичната активност на хормоните. Процесът на дейодиране на тиреоидни хормони в черния дроб и други тъкани може постепенно до пълното отстраняване на йодните атоми. Освободеният атомен йод бързо се редуцира до йодид и се екскретира с урината. Дейонизационният път е основният път на катаболизма на щитовидната жлеза (други пътища са дезаминиране, декарбоксилиране на страничната верига).

Метаболизъм на протеин-пептиден хормон.

Представителите на този клас хормони бързо изчезват от кръвта. Стойностите им T1/2 обикновено не надвишават 20 минути, а за отделни пептиди - 1-3 минути. Те бързо се натрупват в черния дроб, където се разграждат и инактивират от специфични пептидази. Чернодробният ензим, който разгражда инсулина, е добре проучен - инсулиназа (Levin, 1967). Инсулиназата зависи от NADPH2. Глутатион - инсулин - трансхидрогеназа, която намалява дисулфидните мостове на инсулина и отделя цистениловите остатъци от глутатиона. В резултат на тази реакция инсулинът се разпада на A- и B-вериги и глутатионът преминава в окислената, дисулфидна форма - S-S-глутатион: