3.11.13. Имунитетът като регулаторна система

Напоследък се предполага, че не съществуват две, както се смяташе досега, регулационни системи (нервна и хуморална), а три (нервна, хуморална и имунна). Установено е, че имунокомпетентните клетки са способни да пречат на морфогенезата, както и да регулират хода на физиологичните функции. Няма съмнение, че Т-лимфоцитите играят изключително важна роля в регенерацията на тъканите. Многобройни проучвания показват, че Т-лимфоцитите и макрофагите чрез цитокини изпълняват „помощни“ и „потискащи“ функции във връзка с еритропоезата и левкопоезата. Лимфокините и монокините, секретирани от лимфоцити, моноцити и макрофаги, могат да променят дейността на централната нервна система, сърдечно-съдовата система, дихателните и храносмилателните органи, да регулират контрактилните функции на гладките и набраздени мускули.

Интерлевкините играят особено важна роля в регулирането на физиологичните функции, които са „семейство молекули за всички случаи“, тъй като пречат на всички физиологични процеси в тялото.

Имунната система е регулатор на хомеостазата и по-специално на хемостазата. Тази функция се осъществява чрез производството на автоантитела, които свързват активни ензими, свързани с факторите на кръвосъсирването и фибринолизата.

През последните години се разкриват близки взаимоотношения между функциите на имунната и централната нервна система. По-специално е показано, че CD4 + лимфоцитите синтезират лимфокин на базата на енкефалин, който преди е бил открит само в централната нервна система. На енкефалина се приписват следните функции: 1. Регулиране на връзката между отделните имунокомпетентни клетки; 2. Участие в осъществяването на рефлекторни реакции под формата на посредник (медиатор) на централната и периферната нервна система.

От една страна, имунната регулация е неразделна част от хуморалната регулация, тъй като повечето контролирани от нея физиологични и биохимични процеси се извършват с прякото участие на хуморални медиатори. Имунната регулация обаче е най-често насочена в природата и по този начин прилича на нервна. Известно е, че повечето цитокини действат локално. Лимфоцитите и моноцитите, както и други клетки, участващи в имунния отговор, даряват хуморалния пратеник директно на целевия орган. Оттук и предложението да се нарече имунна регулация клетка-хуморална (Kuznik B.I., Tsybikov N.N.). Основната роля в него се възлага на различни популации от Т-лимфоцити, които изпълняват "помощни" и "потискащи" функции във връзка с различни физиологични процеси.

Отчитането на регулаторните функции на имунната система позволява на лекари от различни специалности да се доближат до решаването на много проблеми на клиничната медицина по нов начин.

3.11.14. Апоптоза

Терминът "апоптоза”Произхожда от гръцката дума„ апоптоза ”, което означава падащи листа от цвете или дървета. Апоптозата е програмирана форма на смърт, поради която определени клонове на диференциращи се клетки или „излишък“ от биологично активни съединения, които са станали ненужни, се отстраняват от тялото.

Апоптозата е обща биологична реакция, характерна за всички клетки, без изключение. В същото време апоптозата е по-характерна за лимфоцитите, отколкото за другите клетки. Нещо повече, това е един от законите на имунната система. Има два вида клетъчна смърт: некроза и апоптоза. Некрозата е травматична клетъчна смърт. На тъканно ниво некрозата винаги е придружена от възпаление. Апоптозата е смърт на клетка отвътре и за нейната смърт тя получава сигнал, който може да дойде отвън на клетката чрез така наречения Fas рецептор или от генома. Стимулът, който задейства апоптозата, се реализира или чрез така наречените рецептори на смъртта, които включват рецептори от семейството на TNF, или този ефект е неспецифичен, като например при апоптоза на стреса. Но без значение откъде идва сигналът и чрез каквито и структури да се осъществява, клетъчната смърт настъпва поради действието на нейните собствени разрушителни ензими, специално проектирани за това и синтезирани от самата клетка. Т-лимфоцитите и макрофагите са най-чувствителни към промените в нивото на реактивните кислородни видове. Счита се за доказано, че смъртта на Т-лимфоцитите по апоптотичния път чрез оксидативен стрес може да бъде причинена от TNF. Чувствителността или резистентността на Т-лимфоцитите към TNF съвпада с повишаване или намаляване на нивото на супероксиддисмутаза - един от основните вътреклетъчни антиоксиданти.

Типични признаци на апоптоза са кондензация на цитоплазмата, уплътняване и запазване на целостта на плазмената мембрана и вътреклетъчни органели, агрегация и след това разцепване на хроматин (ДНК), клетъчна фрагментация с образуване на апоптотични тела, съдържащи кондензати от разцепена ДНК или лишени от ядрен материал.

Биохимично, апоптозата се изразява в инхибиране на навлизането на глюкоза и нуклеотиди в клетките, намаляване на синтеза на липиди, протеини и АТФ, фрагментация на ДНК в резултат на активирането на ендонуклеазите.

Морфологичното пренареждане е придружено от намаляване на функционалната активност на клетките, които престават да реагират на зависими от рецептора стимули. И така, неутрофилите, които са навлезли по пътя на апоптозата, губят способността да подобят на амеба подвижност, фагоцитоза, хемотаксис, дихателен изблик, секреторна дегранулация.

Интересно е да се отбележи, че флип-флоп възниква, когато се появи сигнал за апоптоза и фосфатидилсеринът, който се появява на повърхността на мембраната, се свързва с антикоагулант, който има антитромбопластичен ефект и е наречен анексин V. Тези факти предполагат, че по време на апоптоза кръвните клетки приемат участват в хемостазата или допринасят за развитието на двигатели с вътрешно горене.

Клетка, претърпяла апоптоза, може да изпрати сигнал за смърт до други съседни клетки.

Увеличението на апоптозата се причинява не само от TNF, но и от анти-Fas антитела, циклохексимид, актиномицин D, водороден пероксид, хепарин и др. G-CSF, IL-1, If, някои хемокини, левкотриен B4, PAF, IL имат антиапоптозен ефект.2, IL-4, глюкокортикоидни хормони. IL-8 е в състояние да обърне апоптогенния ефект на TNF. В същото време IL-10 блокира антиапоптотичния ефект на липополизахарид (LPS), G-CSF, GM-CSF и If.

Продукти, които инхибират апоптозата, са открити в неутрофилни култури, стимулирани с LPS и кристали натриев урат. Повишената преживяемост на неутрофилите под влиянието на GM-CSF е свързана с повишаване нивото на IL-1 и ензима каспалаза-1, който активира проинтерлевкин-1.

Апоптозата е изключително важна реакция, насочена към формирането на структурата на многоклетъчен организъм в онтогенезата, както и за запазването на тази структура. Известно е, че възрастен човек е изправен пред проблема с „оползотворяването“ на около 10 11 полиморфноядрени левкоцити, които са необходими, от една страна, за защита, а от друга, са способни да въздействат на органи и тъкани. За антивирусна и антитуморна защита се изисква програмирана клетъчна смърт. В същото време високата устойчивост на лимфоцитите към индуцирана апоптоза може да е в основата на автоимунните патологии. Когато клетките, съдържащи вируси, се самоубиват, те носят вируси със себе си. Трябва също да се отбележи, че апоптозата е изключително бърз процес, продължава приблизително 1 час.

В същото време апоптозата на клетките може да допринесе за развитието на патологичен процес, който по-специално се наблюдава при СПИН (смърт на Tx в резултат на апоптоза), диабет (смърт на β-клетки на панкреаса, произвеждащи инсулин), атеросклероза (смърт на фибробласти, макрофаги и гладкомускулни клетки в областта атеросклеротична плака).

Важна роля в апоптозата принадлежи на активираните кислородни метаболити O2 , H2O2, NO и др. Това се обяснява с факта, че във всички аеробни клетки се образуват силно активни активирани метаболити на кислород. При физиологични условия действието на активираните кислородни метаболити се инхибира от антиоксидантната система. Ако този баланс се наруши и се наблюдава намаляване на активността на антиоксидантните защитни елементи, тогава може да настъпи клетъчна смърт. Установено е, че клетките с дефект в антиоксидантната защита са по-лесни за апоптоза. От друга страна, повишената антиоксидантна защита инхибира апоптозата.

Какви лимфоцити претърпяват апоптоза? 1. На етапа на лимфопоезата това са лимфоцити, които са автоагресивни и слабо реагират с HLA антигени. 2. В периферните тъкани: а) лимфоцити, които са работили в имунния отговор, б) Т- и В-лимфоцити, които са се свързали с Ag, но не са получили напълно сигнали за участие в имунния отговор (чрез B7 протеин, цитокин, антиген + MHC комплекс и др.), в) лимфоцити, които са получили сигнал за участие в имунния отговор, но не са свързвали Ar.

Почти всички лимфоцити, изпълнили своята функция в борбата срещу Ag, умират и само 2% от тях оцеляват, изграждайки клетки на паметта, готови във всеки момент да се включат в борбата срещу Ag по вторичен механизъм (подготвен предварително от предишни "битки") имунен отговор.