Генетично предразположение към развитие на деменция

25% от населението на света на възраст 55 и повече години имат фамилна анамнеза за деменция. В повечето случаи семейните случаи на тази патология възникват от наличието на много генетични дефекти, които заедно значително увеличават риска от развитие на деменция. Малка част от семействата в общата популация имат моногенни форми на деменция с ранна проява на болестта, които са причинени от мутация на един от гените на деменцията.

Въведение

Когато роднина е диагностицирана с деменция, клиницистът често чува въпроса: „Майка ми има деменция. Може би и аз ще се развия; мога ли да проверя и предотвратя това? "

Трябва да се отбележи, че влошената история на развитието на деменция при роднини не означава непременно наличието на моногенна форма на заболяването. Известно е, че менделските форми на деменция са изключително редки. Например има само 500 регистрирани семейства с менделови форми на болестта на Алцхаймер. По този начин повечето хора с фамилна анамнеза за болестта не се нуждаят от молекулярно генетични тестове и могат да бъдат спокойни.

Как да идентифицираме малкия брой семейства с повишен риск от развитие на деменция?

Менделова форма на болестта и многофакторни заболявания

Всяко семейство се влияе както от околната среда, така и от генетичните фактори, така че семейните заболявания не винаги са наследствени. Най-видният пример за деменция от околната среда е куру. Тази патология е инфекциозна прионна болест, за пръв път съобщена през 1950 г. на папуаските острови в Нова Гвинея, където роднини ядат починалия в погребални ритуали. Отначало всички вярваха, че това заболяване е от генетично естество поради фамилната си природа, но резултатите от експерименталната работа показаха, че всъщност става дума за трансмисивна спонгиформна енцефалопатия.

Въпреки това, в преобладаващото мнозинство, известните рискови фактори за развитието на деменция имат генетичен характер.

Генетичните фактори могат да допринесат за развитието на фамилна деменция по два начина: водещи до менделови форми на заболяването (моногенни) или като допринасящ фактор при многофакторни (полигенни) заболявания (фиг. 1).

Фигура 1. Сравнение на патогенезата на моногенни и полигенни (многофакторни) заболявания.

Клинични последици от менделеевата деменция

Моногенните форми на деменция с установени виновни гени се подчиняват на автозомно доминиращи принципи на наследяване и имат висока пенетрантност, когато има висока честота на разпространение в следващите поколения. В този случай генетичното консултиране е много полезно. Въпреки наличието в родословното дърво на лица - носители на мутацията, но които в момента не са показали признаци на болестта, тези хора развиват деменция в 95% и повече случаи. Точният риск от развитие на заболяването зависи от възрастта на настъпване на деменция в семейството и проникването на гените, което се определя от възможността за развитие на фенотип на заболяването при човек с мутация в гена. Важно е да се отбележи, че индивидите, които не носят мутации в генома, имат същия риск от развитие на деменция, както при общата популация.

Принципи на генетичните изследвания при деменция

Мисленето за необходимостта от генетични изследвания включва две стъпки. Първата стъпка е подробен анализ на фамилната анамнеза (наличието на болестта при роднини в няколко поколения) с диференциация между моногенния тип наследяване и многофакторните форми на заболяването. В този аспект се препоръчва генетичен анализ за семейства с автозомно доминиращ начин на наследяване на болестта. Втората стъпка към правилното решение е подробен анализ на фенотипа на болестта с цел провеждане на генетичен тест, адекватен на нуждите. Например историята на психичните разстройства като интегрален показател за фенотипа на заболяването е характерна за фронтотемпоралната деменция. Ясното съобразяване с възрастта на началото на заболяването може да послужи като спомагателен фактор при определяне на вероятността от развитие на болестта на Алцхаймер в семейства, чиито членове са страдали от тази патология. Най-добре е да започнете генетични изследвания с член на семейството, който вече има признаци на деменция.

Генетичният аспект на болестта на Алцхаймер

Клинично типичната форма на болестта на Алцхаймер се характеризира с постепенно начало и бърза прогресия под формата на нарушения на паметта и когнитивна дисфункция (съгласно критериите от 1984 г. на Националния институт по неврологични и комуникативни разстройства и инсулт - Асоциация на болестта на Алцхаймер и свързаните с тях разстройства [ NINCDS-ADRDA]). Тези диагностични критерии бяха преразгледани, за да се идентифицират формите на заболяването без увреждане на паметта (с лингвистични, зрително-пространствени дисфункции) и да се определи ролята на биомаркерите при диагностиката (критерии 2011, Националният институт за стареене - Асоциация на Алцхаймер [NIA-AA ])).

Моногенните форми на болестта на Алцхаймер са изключително редки: над 35 милиона души в света страдат от тази патология, но генетичните мутации са установени в случая на 500 семейства. Ключовите елементи в историята на заболяването, които помагат да се разграничи менделското наследство от полигенното наследяване, са: наследяването на болестта през поколенията и ранната възраст на проява на заболяването (Таблица 1). Членовете на семейството, които отговарят на тези параметри, носят патогенетична мутация в един от гените, идентифицирани за болестта. Например Raux и колеги, изследвайки кохорта от 65 семейства с ранна проява на болестта (под 60-годишна възраст) и наличие на болестта в три поколения, разкриват: в 86% от случаите - мутация в гена отговорен за заболяването (78% - под формата на промяна в нуклеотидната последователност, 8% - под формата на патологично дублиране на ген). Семействата, отговарящи на тези критерии, обаче са много редки: разпространението във възрастовата група 41-60 е около 5 на 100 000.

Таблица 1. Вероятност за патогенетична мутация в един от известните виновни гени за болестта на Алцхаймер