Фармакодинамичен ефект и клинична ефикасност

Фармакодинамичен ефект и клинична ефикасност
клопидогрел и прасугрел, когато се използват едновременно с инхибитор на протонната помпа:
анализ на две рандомизирани проучвания.

Фармакодинамичен ефект и клинична ефикасност на клопидогрел и прасугрел
със или без инхибитор на протонната помпа: анализ на две рандомизирани проучвания

Инхибиторите на протонната помпа (ИПП) често се предписват в комбинация с тенопиридини. Съществуват противоречиви доказателства дали ИПП намаляват ефикасността на клопидогрел. Оценихме връзката между употребата на ИПП, количествените характеристики на функцията на тромбоцитите и клиничните резултати при пациенти, лекувани с клопидогрел или прасугрел.

ПО ПРИНЦИП Предизвикателство - TIMI 44 първичният резултат е инхибиране на тромбоцитната агрегация след 6 часа според предаването агрегометрия.
При TRITON-TIMI 38 основната крайна точка е композитна и включва сърдечно-съдова смърт, миокарден инфаркт или инсулт.
И в двете проучвания ИПП бяха използвани по преценка на лекаря.
Приложихме мултивариантния рейтинг за склонност на Cox, за да оценим връзката на употребата на PPI с клиничните резултати.

В проучването PRINCIPLE-TIMI 44 пациенти, подложени на елективна перкутанна коронарна интервенция (n = 201), са разпределени на случаен принцип с прасугрел (n = 102) или с висока доза клопидогрел (n = 99).

Средното инхибиране на тромбоцитната агрегация е по-ниско при пациенти, получаващи PPI (на PPI) в сравнение с тези, които не са получавали PPI 6 часа след натоварваща доза клопидогрел 600 mg (23 2 ± 19 5% срещу 35 2 ± 20 9%, р = 0,02). След натоварваща доза прасугрел от 60 mg, разликата между тези, които получават и не получават ИПП, е по-скромна (69 6 13 5% срещу 76 7 ± 12 4%, p = 0 054) (Фиг. 12.).

В проучването TRITON-TIMI 38, 13608 пациенти с остър коронарен синдром са разпределени произволно на прасугрел (n = 6813) или клопидогрел (n = 6795).

В това проучване 33% (n = 4529) от пациентите са рандомизирани да получават PPI. Няма връзка между употребата на ИПП и риска от първичната крайна точка сред пациентите, лекувани с клопидогрел (съотношение на риск [RR], когато се вземат предвид други фактори 0 × 94, 95% доверителен интервал [CI] 0 × 80–1 × 11) или сред пациенти, лекувани с прасугрел (1,00, 0 · 84-1 · 20) (ориз.3, 4).

Получените до момента резултати не показват необходимостта от избягване на едновременната употреба на ИПП, когато е клинично показано, за това има клинични показания при пациенти, получаващи клопидогрел или прасугрел. ".

Беше направен анализ на ефекта на отделни ИПП и други стомашни антиациди, включително антагонисти на n s Н2 рецептори. Не е открита независима връзка между тези агенти и риска от инфаркт на миокарда или съпътстващо събитие от сърдечно-съдова смърт, инфаркт на миокарда или инсулт, нито при пациенти, назначени на клопидогрел, нито при пациенти, назначени на прасугрел (ориз.4).

Използването на H2 рецепторни антагонисти или PPI на изходно ниво [т.е. при стартиране на пробата] не е било свързано с риск от сърдечно-съдова смърт, инфаркт на миокарда или инсулт? нито при пациенти, назначени на клопидогрел, нито при пациенти, назначени на прасугрел.

Като цяло не е имало значително взаимодействие между употребата на ИЦП. клопидогрел или прасугрел и рискът от първична крайна точка на сърдечно-съдова смърт, миокарден инфаркт или инсулт.

Получените данни не съответстват на резултатите от обсервационни проучвания, които показват, че ИПП намаляват антитромбоцитната активност и клиничната ефикасност на клопидогрел.

Пациентите, приемащи едновременно ИПП, обикновено са по-възрастни и имат повече съпътстващи заболявания от тези, които не са приемали ИПП. По този начин нуждата от самия PPI може да бъде индикатор за маркер за по-лош клиничен резултат. Пример за това са данни от ретроспективен анализ на резултатите от проучването CREDO, според който употребата на ИПП е свързана с по-лош клиничен резултат, независимо от употребата на клопидогрел.

Трябва също така да се има предвид, че професионалните насоки (препоръки) все още препоръчват използването на ИПП при пациенти, получаващи антитромбоцитно лечение с две лекарства.

Според данни от TRITON, ИПП намаляват фармакодинамичните ефекти на клопидогрел и в по-малка степен на прасугрел. Това откритие се разпростира върху всички изследвани ИПП, включително омепразол и пантопразол.

Възникват 3 основни въпроса.

1. Защо отрицателният ефект на PPI върху антитромбоцитния ефект на клопидогрел не е придружен от по-лоши клинични резултати?

2. Дали тези данни поставят под съмнение значимостта на доказателствата, че намаленият отговор на клопидогрел е свързан с повишен риск от исхемични събития?

В това проучване е установено само умерено намаляване на тромбоцитния отговор към клопидогрел, което може да е причина за липсата на клинично значение при това намаление. Може би тези данни подкрепят предишни доклади, че прагът, над който намаляването на чувствителността на тромбоцитите към клопидогрел става клинично значим, е доста висок.

На второ място, спазването на приема на антитромбоцитни лекарства, спазването на необходимия режим на тяхното използване [т.е. това, което е посочено с термина съответствие] също е проблем. Придържането към лечението при рандомизирано проучване е много по-добро, отколкото в реалния живот. Пациентите, получили ИПП, са по-склонни да прекратят антитромбоцитната терапия поради повтарящи се симптоми, които могат да бъдат свързани с такова антитромбоцитно лечение.

3. Защо в това проучване не е открита по-висока честота на исхемични събития при пациенти, лекувани с PPI?

Поради критериите за изключване, пациентите в TRITON-TIMI 38 са много по-млади от включените в предишни проучвания и са по-малко склонни да имат диабет или бъбречна недостатъчност. Поне някои от характеристиките на пациентите от предишни проучвания са имали инхибиторен ефект върху тромбоцитния отговор към клопидогрел. И в тяхно присъствие допълнителни PPI действия биха могли да повлияят на клиничните резултати.

И така, взаимодействието между ИПП и тиенопиридините е факт или спекулация (необосновано предположение)? Факт е като фармакодинамично явление. По отношение на клиничните резултати това взаимодействие остава неразумно предположение за по-голямата част от пациентите с рисков профил, сходен или близък до този на пациентите, включени в TRITON-TIMI 38. Такива пациенти могат безопасно да бъдат лекувани с ИПП в допълнение едновременно с техните тиенопиридин. Въпреки това трябва да се внимава при предписването на ИПП на някои високорискови пациенти с наистина намален отговор на тиенопиридини.

1. О'Донохю М. Л., Браунвалд, Антман Е. М., Мърфи С. А., Бейтс Е. R., Rozenman Y., Michelson A. D, Hautvast R. W, Ver Lee P. N., Close S. Л., Шен Л., Мега Дж. L., Sabatine M. S., Wiviott S. Д. Фармакодинамичен ефект и клинична ефикасност на клопидогрел и прасугрел със или без инхибитор на протонната помпа: анализ на две рандомизирани проучвания. Lancet 6736 (09) 61525-7. Публикувано онлайн на 1 септември 2009 г. DOI: 10.1016/S0140-6736 (09) 61525-7

2. Сибинг Д., Кастрати А.
Риск от комбиниране на ИПП с тиенопиридини: факт или измислица. Lancet 2009; публикувано онлайн на 1 септември 2009 г.