Ефикасност и поносимост на леветирацетам при лечение на епилепсия

К.Ю. Мухин, О. А. Пилаева,
Институт за детска неврология и епилепсия "Св. Лука", Москва

Безопасност и поносимост на леветирацетам

В клиничните проучвания нежеланите реакции, свързани с леветирацетам, обикновено са леки до умерени. Употребата на лекарството не е причинила когнитивно увреждане и наддаване на тегло, но е свързано с появата на поведенчески разстройства при някои пациенти (Lyseng-Williamson, 2011).

Според Eleni (2014) употребата на леветирацетам е свързана с нисък риск от развитие на идиосинкратични реакции, за разлика от карбамазепин, ламотрижин и фенитоин, чиято непоносимост е най-честа (кожен обрив се среща при 10-20% от пациентите) (Mukhin et al., 1997; Glauser, 2000).

Освен това леветирацетам няма практически никакъв хематоксичен ефект. В литературата има само едно описание на левкопения в детска възраст (Dinopoulos et al., 2014). Няма установен ефект върху други хематологични параметри.

Според Azar и Aune (2013), описвайки остър панкреатит и повишени трансаминази при възрастен пациент, леветирацетам не засяга функцията на черния дроб и панкреаса.

В допълнение, леветирацетам няма ефект върху растежа на косата или козметични странични ефекти. В съвременната литература е намерен само един доклад за редки случаи на косопад, свързани с приложението на лекарството. Zou et al. (2014) описва пет случая на обратима алопеция, настъпила 2 месеца след приложението на леветирацетам. В никакъв случай алопецията не е довела до прекратяване на лечението, но при един пациент този страничен ефект е довел до решение за намаляване на дозата. Алопецията, изключително рядък страничен ефект на леветирацетам, е обратима (с намаляване на дозата или отнемане на лекарството).

Леветирацетам също не причинява метаболитни и метаболитни нарушения. Единичен случай на симптоматична хипокалциемия и хипомагнезиемия е описан при 23-годишна пациентка с епилепсия един месец след замяна на валпроат с леветирацетам (Aksoy et al., 2014).

Според Panayotopoulos (2007) основните нежелани ефекти на леветирацетам са раздразнителност, поведенчески нарушения, астения и световъртеж. От основно значение е, че леветирацетам не е свързан с животозастрашаващи нежелани реакции.

Ефект на леветирацетам върху когнитивната функция, афективната сфера и поведението

Много изследователи отбелязват положителния ефект на леветирацетам върху когнитивните функции (Mukhin et al., 2005; Bergey, 2004, Ben-Menachem, 2003, Opp et al., 2005; Neuwirth et al., 2006, Gomer et al., 2007) . В опити от Neuwirth et al. (2006) леветирацетам има положителен ефект върху висшата психична сфера при 30% от пациентите. Промените в когнитивните функции обаче са описани под формата на нарушена памет и внимание, както и леко забавяне на мисленето (Biton, 2002).

Поведенческите разстройства се срещат с честота 10-51% по време на приема на леветирацетам и включват тревожност, емоционална лабилност, невротични реакции, апатия и депресия (Beran et al., 2005, Tsai et al., 2006, Opp et al., 2005, Kuba и др., 2006; Kayani, Sirsi, 2012). Също така, леветирацетам може да причини или да увеличи възбудимостта, раздразнителността, агресията и промените в настроението (Mula et al., 2004; Cook, Shorvon, 2013). Основните нежелани реакции, водещи до отнемане на леветирацетам, са поведенчески нарушения и враждебност. Психотичните прояви са изключително редки, включително феноменът „принудителна нормализация“ или синдром на Landolt, който е вид междинна епилептична психоза и може да се счита за усложнение на терапията (Kossoff et al., 2001; Chouinard et al., 2006; Kayani, Sirsi, 2012; Park et al., 2014; Kikuchi et al., 2013; Anzellotti et al., 2014). Според много изследователи честотата на поведенческите странични ефекти с леветирацетам е по-висока при деца, отколкото при възрастни, а също и по-висока при деца с предшестващо поведенческо или когнитивно увреждане (Kossoff et al. 2001; Gustafson et al. 2002; Kayani, Sirsi, 2012 ). Според нашия собствен клиничен опит обаче поведенческите разстройства при прием на леветирацетам са по-чести при юноши и възрастни, отколкото при педиатрични пациенти (Mukhin et al., 2007).

Schiemann-Delgado et al. (2011) проведоха многоцентрово, несравнимо проучване на дългосрочната (48 седмици) терапия с леветирацетам за оценка на когнитивните функции и поведение при 103 деца на възраст 4-16 години с фокални гърчове. Авторите отбелязват, че лечението се понася добре. От нежеланите реакции най-честите са главоболие (24,3%), агресия (7,8%) и раздразнителност (7,8%), но само 4,9% от пациентите са прекратили приема на лекарството поради нежелани събития.

В проучване на Gustafson et al. (2002), с участието на 155 деца, получили леветирацетам, разкриха модел на развитие на поведенчески разстройства в зависимост от предишните. И така, от 63 пациенти с предишни поведенчески разстройства, тяхното влошаване е отбелязано в 18 случая, няма промени в 25, а подобрение е установено при 20. От 52 деца без предишни поведенчески разстройства, 42 не са имали промени, 5 са ​​се подобрили, а други 5 са ​​ги показали след започване на лечението. При 30% от децата с поведенчески разстройства, свързани с терапия с леветирацетам, поведенчески разстройства са се появили и при прием на други AED.

В литературата има спорадични данни, че приложението на пиридоксин в средна доза от 7 mg/kg/ден намалява тежестта на поведенческите разстройства, свързани с лечението с леветирацетам, но механизмът остава неизвестен (Miller et al., 2002).

Целта на изследването от Levisohn et al. (2009) изследва потенциалния ефект на леветирацетам върху когнитивната функция при допълнителна терапия при деца с фокални, лошо контролирани гърчове. В рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване са включени 99 деца на възраст 4-16 години (IQ тест ≥ 65), които са имали поне един фокален припадък в рамките на 4-те седмици, предхождащи скрининговия период, въпреки лечението с един или два AED. Децата са рандомизирани в съотношение 2: 1, за да получават леветирацетам 20-60 mg/kg/ден или плацебо в продължение на 12 седмици. Анализът на резултатите е извършен при две популации пациенти: ITT анализът включва 98 души (64 са получавали леветирацетам и 34 - плацебо), а анализът на данни от пациенти, завършили проучването в съответствие с протокола (PP анализ) - 73 (46 - леветирацетам и 27 - плацебо). Когнитивната ефективност беше оценена с помощта на Leiter International Action Scale (LIPS) памет и акумулаторна батерия. Промяната в оценката на паметта на LIPS (спрямо базовата линия) се счита за основна крайна точка. Когато анализът на РР беше извършен по метода на най-малките квадрати (стандартна грешка), бяха получени следните стойности: 5,36 (1,78) за леветирацетам и 5,17 (2,33) за плацебо; за разлики двустранният 90% ДИ е 0,19 (-4,69, 5,08). Беше разкрито, че леветирацетам не отстъпва на плацебо по отношение на изследваните параметри, тъй като долната граница при 90% CI надвишава установената гранична стойност (-9,0). Това доказва, че плацебо няма предимство пред леветирацетам при липса на отрицателен ефект върху когнитивната функция на пациентите. В допълнение, няма статистически значими разлики между леветирацетам и плацебо групите в WRAML и LIPS Investigator Assessment. Средното намаление на честотата на фокални атаки от изходното ниво е 91,5% за леветирацетам и 26,5% за плацебо. Делът на пациентите, които са имали ≥ 50% намаление на честотата на пристъпите по време на лечението, е съответно 62,5 и 41,2% за леветирацетам и плацебо; ремисия на пристъпите е постигната в 46,9% от случаите с леветирацетам и 8,8% при плацебо (ITT анализ). Нежелани реакции са съобщени при 89,1% от пациентите, лекувани с леветирацетам, и при 85,3% от плацебо. Нежеланите събития ≥10% в групата на леветирацетам, които са по-чести при леветирацетам, отколкото при плацебо, включват главоболие, назофарингит, умора, повръщане, сънливост и агресия.

По този начин при деца с фокални, лошо контролирани гърчове ефектът на леветирацетам или плацебо при допълнителна терапия върху когнитивната функция не се различава. Леветирацетам не повлиява неблагоприятно когнитивното функциониране при деца с епилепсия. Като цяло резултатите от проучването демонстрират ефикасността и добрата поносимост на леветирацетам.

В съвременната литература има двойно мнение относно положителните или отрицателните ефекти на леветирацетам при лица, страдащи от разстройство с хиперактивност с дефицит на вниманието (ADHD) и епилепсия. Има някои съобщения за положителния ефект на леветирацетам в комбинация от епилепсия и ADHD. Освен това е описана ефикасността на лекарството при пациент с хронична тикоидна хиперкинеза, роландическа епилепсия и ADHD (Fernandez-Mayoralas et al., 2009). Съобщава се също, че леветирацетам намалява хиперактивността, импулсивността, лабилността на настроението и агресивността при деца с аутистични разстройства (Rugino, Samsock, 2002). От друга страна, руската литература описва случай на ADHD с прилагането на леветирацетам (Voronkova et al., 2011). В чуждестранни публикации при прием на лекарството се споменават случаи на повишена възбудимост, раздразнителност, промени в настроението и периодична агресивност (Beran et al. 2005, Tsai et al., 2006, Opp et al., 2005, Kuba et al., 2006; Schiemann-Delgado et al., 2011; Cook, Shorvon, 2013). Важно е да се има предвид, че увеличаването на раздразнителността и възбудимостта може да увеличи проявите на ADHD при пациенти с епилепсия (Voronkova et al., 2011).