Алкалоиди, производни на тропан, техните синтетични аналози

Тази група включва соли на алкалоиди: атропин сулфат, скополамин хидробромид и техните синтетични аналози: хоматропин хидробромид, дифенилтропин хидрохлорид (тропацин) и троподифен хидрохлорид (тропафен). Всички те (с изключение на скополамин) са производни на тропинов алкохол. Скополаминът е производно на алкохола скопин, който се различава от тропина по наличието на кислороден мост в позиция -6,7:

Тази група алкалоиди и техните синтетични аналози принадлежат към тропиновите естери с общата формула:

Атропинът е естерен тропин и д,л-тропична киселина (I), а хиосциаминът и скополаминът са естери л-тропична киселина. Дифенилтропинът е естер на дифенилоцетната киселина (II), хоматропинът е манделова киселина (III), а троподифенът е a-фенил-b- (н-ацетоксифенил) пропионова киселина (IV):

Основният източник на атропин са корените на скополия (Scopolia carniolica), семейство пасленови - Solanaceae, където се откриват много малки количества заедно с хиосциамин и скополамин. Атропинът и хиосциаминът се извличат от растителни суровини под формата на основи (след обработка с разтвор на амоняк) с органични разтворители (дихлоретан, бензен, керосин). След това с помощта на натриев хидроксид левовъртящият се хиосциамин се превръща в рацемат - атропин. Скополаминът се получава от останалите изходни разтвори след изолиране на хиосциамин.

Синтезът на атропин е извършен от Робинсън през 1917 г. по следната схема:

Съвременният индустриален синтез на атропин се основава на подобна схема. Източникът за получаване на янтарен алдехид е фуран, който последователно се превръща в дихидро- и след това в тетрахидро-производно:

д,л-Тропичната киселина се получава чрез кондензация на етил формиат с фенилоцетна киселина и последващо хидрогениране на получения етил малонат:

Нуждата от скополамин хидробромид се задоволява чрез получаването му от растителни суровини, по-специално от индийски семена от дрога - Datura innoxia Mill., семейство пасленови - Solanaceae.

Синтетични аналози на тропанови алкалоиди се получават от тропин, получен преди това в резултат на хидролиза на сумата от тропанови алкалоиди, изолирани от растителни материали. Обща схема за синтез на естери:

Изходните продукти за синтеза на хоматропин, дифенилтропин и троподифен са съответно бадем, дифенилоцетен и a-фенил-b.-(н-ацетоксифенил) -пропионова киселина или киселинни хлориди на тези киселини.

По отношение на физичните свойства, производите на тропан са бели кристални вещества. Наличието на слаб кремав оттенък е разрешено за дифенилтропин и троподифен хидрохлориди. Разтворите на атропин сулфат и скополамин хидробромид имат характерно специфично въртене (Таблица 61.1).

61.1. Свойства на алкалоидите на производни на тропан и техните синтетични аналози

Солите на тропановите алкалоиди и техните синтетични аналози са лесно разтворими във вода (атропин сулфатът е много лесен), лесно се разтварят в етанол (скополамин хидробромидът е разтворим, а хоматропин хидробромидът е умерено разтворим). В хлороформ атропин сулфатът е практически неразтворим, скополамин хидробромидът е много слабо разтворим, хоматропин хидробромидът е слабо разтворим, а дифенилтропинът и троподифен хидрохлоридите са лесно разтворими. Чрез разтворимост в хлороформ естествените алкалоиди могат да бъдат разграничени от синтетичните аналози.

Според PS автентичността на хоматропин хидробромид се установява чрез IR спектъра, записан в течен парафин в диапазона от 3700 до 400 cm –1. Той трябва напълно да съвпада с модела на спектъра, прикрепен към PS, по отношение на лентите на поглъщане. По подобен начин се идентифицират и други производни на тропан.

Известни спектрофотометрични методи за идентифициране на атропин сулфат при максимуми на абсорбция при дължини на вълните 252, 258 и 264 nm и скополамин хидробромид при 251 и 263 nm (вода с разтворител). Не е възможно да се извърши количествено спектрофотометрично определяне с достатъчна точност в UV областта, тъй като специфичният индекс на абсорбция при тези условия е много нисък (от 4.13 до 5.41). UV спектърът на 0,1% воден разтвор на хоматропин хидробромид в района на 220-300 nm има максимуми на абсорбция при 252, 257 и 263 nm и минимум на абсорбция при 248 nm. Разтвор на троподифен хидрохлорид в етанол има максимална абсорбция на светлина при 259 и 265 nm, а в 0,025 M разтвор на натриев хидроксид - при 294 nm. При същите условия се извършва количествено спектрофотометрично определяне.

Методът GLC се използва за тестване на автентичността и количественото определяне на производни на тропан. Качествената оценка се извършва чрез относителни обеми на задържане и индекси на задържане по Kovacs. Когато определяте количествено, използвайте вътрешен стандарт.

Методи за идентификация и определяне на производни на тропан в дозирани форми са разработени чрез HPLC на течен хроматограф Milichrom. Предлага се унифицирана техника, базирана на използването на време на задържане, фактор на капацитета и други фактори.

Тестовете на алкалоиди, производни на тропан и техните синтетични аналози също се провеждат с помощта на химични реакции: хидролиза, нитриране, окисление, откриване на аниони, неутрализация поради наличието в молекулите на третичен азотен атом, естерна група, фенилов радикал, свързани неорганични киселини.

За да се тества автентичността на атропин сулфат, скополамин хидробромид, дифенилтропин и троподифен хидрохлориди, се използва реакцията на Vitali-Morena. Реакцията се основава на тяхната хидролиза, нитриране и окисление на освободените киселини (чрез изпаряване с концентрирана азотна киселина). При въздействие върху остатъка след изпаряване с алкохолен разтвор на калиев хидроксид и ацетон се образува виолетово оцветено хиноидно съединение. Реакционна схема, използваща тропична киселина като пример:

Дифенилоцетна киселина - неразделна част от структурата на молекулата на троподифена, подобно на тропичната киселина, има ароматни ядра, които също са способни на нитриране:

Хоматропин хидробромидът не дава реакция на Витали-Морена, което прави възможно разграничаването му от другите производни на тропан.

Общият тест е утаяването на органични основи от разтвори чрез действието на хидроксиди на алкални метали. Тази реакция се използва за удостоверяване на атропин сулфат и хоматропин хидробромид, чиито основи имат характерна точка на топене. Производните на тропан също могат да бъдат идентифицирани утаяване (общи алкалоидни) реактиви: разтвор на пикринова киселина, йоден разтвор, реактиви на Mark, Dragendorff и др. При нагряване на атропиновата основа с разтвор на сярна киселина в присъствието на кристал от калиев дихромат, миризмата на горчиви бадеми е усеща се поради образуването на бензалдехид:

Хоматропин и скополамин хидробромиди влизат в подобна реакция на окисление с калиев дихромат.

Атропин сулфатът и скополамин хидробромидът, за разлика от други алкалоиди, не дават цветни реакции с концентрирана сярна или азотна киселина. Решението обаче н-диметиламинобензалдехидът в концентрирана сярна киселина образува с тях продукти на реакция, имащи малинов цвят; b-нафтол в същия разтворител - зелено оцветяване и флуоресценция; хексаметилентетрамин - розова флуоресценция.

Скополамин хидробромидът, когато се окисли с амониев молибдат в присъствието на солна киселина, придобива слаб сиво-жълт цвят, чийто интензитет се увеличава с нагряване и след това се превръща в тъмно синьо. Ако използвате вместо солна сярна киселина, тогава се появява син цвят без предварително загряване.

Кафява утайка от полийодид се утаява от разтвор на хоматропин хидробромид във вода след добавяне на няколко капки 0,1 М йоден разтвор. Хоматропиновата основа, когато се нагрява с алкохолен разтвор на живачен дихлорид, образува характерно оцветени продукти. Дифенилтропинът се отличава от троподифен чрез откриване на ацетокси групата чрез образуването на етилацетат, който има специфична миризма. Реакцията на хидролиза (в алкална среда) протича последователно и след това, след добавянето на етанол, реакцията на естерификация (в кисела среда):

За откриване на троподифен хидрохлорид се предлага хидроксамова реакция. След добавяне на алкален разтвор на хидроксиламин, 2,5 М разтвор на солна киселина и 10% разтвор на железен (III) хлорид към неговия разтвор, се появява вишнево-червен цвят.

Атропин сулфатът се тества за наличие на сулфатен йон, а дифенилтропинът и троподифен хидрохлоридите се изследват за хлориден йон. Скополаминът и хоматропин хидробромидите дават положителна реакция към бромидния йон. Наличието на бромиден йон в хоматропин хидробромид може да се установи чрез действието на меден сулфат и концентрирана сярна киселина. Образува се черна утайка и лилаво оцветяване на течността.

Тези примеси също се определят чрез TLC върху плочи Silufol UV-254.

Количественото определяне на производни на тропан се извършва чрез неводно титруване. Титрува се в безводна оцетна киселинна среда с 0,1 М разтвор на хлороводородна киселина (кристално виолетов индикатор). Титруването на хидрохлориди (дифенилтропин и троподифен), както и скополамин и хоматропин хидробромиди, се извършва в присъствието на живачен (II) ацетат, който потиска дисоциацията на халогенните йони. Така например, когато се определя дифенилтропин хидрохлорид, се получава следният химичен процес:

Подобна схема лежи в основата на количественото определяне на скополамин хидробромид:

Атропин сулфатът се определя без добавяне на живачен (II) ацетат, тъй като сярната киселина се държи като едноосновна киселина:

Известни са също методи за определяне на производни на тропан чрез неутрализиране във водно-алкохолна среда в присъствието на хлороформ, който извлича основата, образувана по време на титруването (фенолфталеинов индикатор). Такива методи са разработени за атропин сулфат, хоматропин хидробромид. Скополамин хидробромидът може да бъде определен чрез аржентометричен метод в оцетна киселинна среда (бромофенолов син индикатор). За дифенилтропин хидрохлорид е известна техника, която се състои в хидролиза, екстракция на образуваната дифенилоцетна киселина с естер и титруване на последната с 0,1 М разтвор на натриев хидроксид (фенолфталеинов индикатор). В този случай следните химически реакции протичат последователно:

Атропин сулфат, хоматропин и скополамин хидробромиди също се определят във водни разтвори, подкиселени със солна киселина, чрез обратен йодометричен метод, като се използва реакцията на образуване на полийодиди.

Методите за фотоколориметрично и фотонефелометрично определяне се основават на използването на цветни и утаечни реакции с пикринова, фосфотунгстикова киселина и други реагенти.

Разработени са унифицирани методи за екстракционно-фотометрично определяне на атропин сулфат, хоматропин хидробромид, скополамин хидробромид, троподифен хидрохлорид в лекарствени форми, галенови препарати. Метиловият оранжев се използва като реагент, който образува жълтооцветени йонни асоциати с производни на тропан (l = 420–425 nm), които се екстрахират с хлороформ. За да се намали продължителността на анализа и количеството на използваните реагенти, се използва субстехиометрична версия на екстракция (В. А. Карпенко).

Атропин сулфатът, скополамин хидробромид, хоматропин хидробромид и дифенилтропин хидрохлорид се съхраняват съгласно списък А в добре запечатан контейнер, защитен от светлина и влага. Троподифен хидрохлорид се съхранява съгласно списък В на сухо и тъмно място.

Атропин сулфат в много малки дози (0,0005-0,001 g перорално или 0,25-0,5 ml 0,1% разтвор, когато се прилага подкожно) се предписва при бронхиална астма, чревни спазми, спазми на пикочните пътища. За лечение на очни заболявания се използват атропин сулфат и хоматропин хидробромид под формата на 0,5-1,0% разтвори. Скополамин хидробромид в малки дози (0,00025-0,0005 g перорално или 0,5-1,0 ml 0,05% разтвор подкожно) се предписва като успокоително в неврологичната практика. В офталмологичната практика скополамин хидробромид се предписва под формата на 0,25% разтвори. Дифенилтропин хидрохлорид се предписва през устата при 0,01 g при паркинсонизъм, спастична пареза и парализа, бронхиална астма. Троподифен хидрохлорид под формата на 1-2% разтвори от 1-2 ml се инжектира подкожно или интрамускулно за лечение на периферни нарушения на кръвообращението и облекчаване на хипертонични кризи.