Рубрикатор

Холестеролът е стероид, който е характерен само за животински организми. Той се синтезира в много човешки тъкани, но основното място на синтез е черният дроб. В черния дроб се синтезират повече от 50% от холестерола, в тънките черва - 15-20%, останалата част от холестерола се синтезира в кожата, надбъбречната кора, половите жлези. Около 1 g холестерол се синтезира в тялото на ден; 300-500 mg се доставя с храна. Холестеролът (холестерол) е монохидратен алкохол. Включва циклопентанперхидрофенантренови пръстени и странична верига с 8 въглерода. Биосинтезата на холестерола се осъществява в ендоплазмения ретикулум. Източникът на всички въглеродни атоми в молекулата е ацетил-SCoA, който идва тук от митохондриите като част от цитрата, както и при синтеза на мастни киселини. При биосинтеза на холестерол се консумират 18 молекули АТФ и 13 молекули NADPH. Холестеролът се образува в повече от 30 реакции, които могат да бъдат групирани в няколко етапа: 1. Синтез на мевалонова киселина. Първите две реакции на синтез съвпадат с реакциите на кетогенеза, но след синтеза на 3-хидрокси-3-метилглутарил-SCoA се активира ензимът хидроксиметил-глутарил-SCoA редуктаза (HMG-SCoA редуктаза), образувайки мевалонова киселина.

2. Синтез на изопентенил дифосфат. На този етап към мевалоновата киселина са прикрепени три фосфатни остатъка, след което тя се декарбоксилира и дехидратира.

3. След комбиниране на три молекули изопентенил дифосфат се синтезира фарнезил дифосфат.

4. Синтез на сквален се получава, когато два остатъка от фарнезил дифосфат са свързани.

5. След сложни реакции линейният сквален се циклизира до ланостерол.

6. Отстраняването на излишните метилови групи, редукцията и изомеризацията на молекулата води до появата на холестерол.

Регулиране на синтеза. Регулаторният ензим е хидроксиметилглутарил-SCoA редуктаза, чиято активност може да се промени със фактор 100 или повече.

2. Ковалентна модификация по време на хормонална регулация: инсулинът, активирайки протеин фосфатазата, насърчава прехода на ензима в активно състояние. Важна последица от тази регулация е активирането на кетогенезата при липса на инсулин. Глюкагонът и адреналинът чрез механизма на аденилатциклазата активират протеин киназа А, която фосфорилира ензима и го превръща в неактивна форма.

3. Скоростта на биосинтеза на холестерола зависи също от концентрацията на специфичен протеин носител, който осигурява свързване и транспорт на хидрофобни метаболити на междинен синтез.

Естерификация на холестерола. В някои тъкани хидроксилната група на холестерола се естерифицира, за да образува повече хидрофобни молекули, наречени холестеролови естери. Реакцията се катализира от вътреклетъчния ензим AXAT (ацилКоА: холестеролайилтрансфераза). Реакцията на естерификация се появява и в кръвта в HDL, където се намира ензимът LCAT (лецитин: холестерол ацилтрансфераза). Естерите на холестерола са формата, в която те се отлагат в клетките или се транспортират от кръвта. В кръвта около 75% от холестерола е под формата на естери.

Атеросклероза ? Това е отлагането на холестерол и неговите естери в съединителната тъкан на стените на артериите, при което се изразява механичното натоварване на стената (в низходящ ред на въздействие): коремна аорта, коронарна артерия, подколенна артерия, бедрена артерия, тибиална артерия, гръдна аорта, гръдна аортна дъга, каротидни артерии. Етапи на атеросклероза. Четири етапа на атеросклероза се разграничават морфологично. Първият и вторият етап са широко разпространени и при правилно хранене са обратими, 3 и 4 етапа са вече клинично значими и необратими.

Етап 1 ? ендотелни увреждания. Този "долипиден" етап се среща дори при едногодишни деца. Промените на този етап са неспецифични и могат да бъдат причинени от: дислипопротеинемия, хипертония, повишен вискозитет на кръвта, тютюнопушене, вирусни и бактериални инфекции, олово, кадмий и др. На този етап в ендотела се създават зони с повишена пропускливост и лепкавост. Външно това се проявява в разхлабване и изтъняване (до изчезването) на защитния гликокаликс на повърхността на ендотелните клетки, разширяване на междуендотелните пролуки. Това води до увеличаване на освобождаването на моноцити и липопротеини (LDL и VLDL) в интимата.

Етап 2 ? етап на първоначалните промени. Вижда се при повечето деца и млади възрастни.

Увреденият ендотел и активираните тромбоцити произвеждат възпалителни медиатори, растежни фактори и ендогенни оксиданти. В резултат на това моноцитите проникват още по-активно през увредения ендотел в съдовата интима и насърчават развитието на възпаление. Непосредствената биохимична причина за атеросклероза е модификацията на липопротеините във възпалителната зона, главно чрез окисление, гликозилиране и ацетилиране. Например, LDL окислението се увеличава с недостатъчна активност на антиоксидантните системи ? хиповитаминоза Е и С, липса на метали (желязо, селен, мед, цинк), които са част от антиоксидантните ензими каталаза, пероксидаза, супероксиддисмутаза. Гликозилирането на LDL протеини се ускорява при захарен диабет или друга хронична хипергликемия. Тези модифицирани липопротеини губят способността си да се свързват с апоВ-100 рецептора и проникват в целевите клетки и в резултат на това се натрупват в кръвта и в интимата на съдовете. Моноцитите, превръщайки се в макрофаги, активно абсорбират променените липопротеини с участието на "боклукови" рецептори. Фундаменталният момент е, че усвояването на модифицираните липопротеини от макрофаги се осъществява без участието на апоВ100 рецептори, което означава, че то е нерегулирано. Под въздействието на растежни фактори, гладкомускулните клетки на медиите мигрират в интимата и започват да се размножават, превръщайки се в макрофаг -подобни клетки. Те също така съхраняват модифициран LDL холестерол. Натрупването на липиди в макрофаги бързо изчерпва ниския капацитет на клетките да използват свободен и естерифициран холестерол. Те преливат със стероиди и се превръщат в пяна клетки. Външно върху ендотела се появяват липидни петна и ивици.

Етап 3 ? етап на късни промени. Външно тя се проявява като изпъкване на повърхността в лумена на съда. Етапът се характеризира със следните характеристики: * производство на колаген, еластин и гликозаминогликани от бивши гладки миоцити (натрупване на междуклетъчно вещество), * пролиферация и смърт на пенообразуващи клетки (апоптоза), * натрупване на свободен холестерол и естерифициран холестерол в междуклетъчното пространство, * капсулиране на холестерол и образуване на миома.

Етап 4 ? стадий на усложнения. На този етап се появяват калциране и улцерация на плаката, което води до липидна емболия, тромбоза поради адхезия и активиране на тромбоцитите, разкъсване на съда.

Основи на лечението. При лечението на атеросклероза трябва да има два компонента: диета и лекарства. Целта на лечението е да се намали концентрацията на общия плазмен холестерол, LDL холестерол и VLDL и да се увеличи концентрацията на HDL. Диета: 1. Предоставяне на организма с витамини: аскорбинова киселина, пантотенова (коензим А) и никотинова (NADP) киселини, което допринася за превръщането на чернодробния холестерол в жлъчни киселини (вж. Синтез на жлъчни киселини). Витамин Е е необходим за намаляване на окислителната модификация на LDL.

2. Намаляване на калоричното съдържание на храната поради въглехидратите и мазнините. Хранителните мазнини трябва да включват равни пропорции на наситени, мононенаситени и полиненаситени мазнини. Делът на течните мазнини, съдържащи полиненаситени мастни киселини (PUFA), трябва да бъде около 30% от всички мазнини, но не по-малко от 15 g/ден. Ролята на PUFA при лечението на хиперхолестеролемия и атеросклероза се свежда до: ограничаване на абсорбцията на холестерол в тънките черва, активиране на синтеза на фосфатидилхолин, който намалява вискозитета на жлъчката и улеснява изтичането й в червата, повишена жлъчна секреция, намаляване на синтеза на LDL в черния дроб и секрецията им в кръвта, увеличаване на синтеза на HDL и тяхната концентрация в кръвта, което помага за отстраняване на холестерола от тъканите в черния дроб.

3. Осигуряване на организма с чиста вода до физиологични норми (1,0-1,5 л/ден), която предотвратява удебеляването на жлъчката.

4. Консумация на големи количества зеленчуци, съдържащи целулоза (зеле, моркови, цвекло) за подобряване на чревната перисталтика, стимулиране на жлъчната секреция и намаляване на усвояването на холестерола.

5. Умерена физическа активност ? насърчава синтеза на HDL и следователно изтичането на холестерол от тъканите към черния дроб.

Лекарства: 1. Препарати на ω6 и ω3 мастни киселини (Linetol, Essentiale, Omeganol и др.) Повишават концентрацията на HDL в плазмата, ускоряват изтичането на LDL в черния дроб, стимулират жлъчната секреция.

2. Потискане на абсорбцията на холестерол в стомашно-чревния тракт ? анионообменни смоли (холестирамин, холестид, questran).

3. Препаратите на никотинова киселина потискат мобилизацията на мастни киселини от депото и намаляват синтеза на VLDL в черния дроб и, следователно, образуването на LDL от тях в кръвта.

4. Фибратите (клофибрат и др.) Повишават активността на липопротеиновата липаза, ускоряват катаболизма на VLDL и хиломикроните, което увеличава трансфера на холестерол от тях към HDL и евакуацията му в черния дроб.

5. Статините (ловастатин, флувастатин) инхибират HMG-SCoA редуктазата, което намалява наполовина синтеза на холестерол в черния дроб и ускорява изтичането му от HDL към хепатоцитите.

5. Потискане на ентероцитната функция с антибиотика неомицин, който намалява абсорбцията на мазнини.

6. Хирургично отстраняване на илеума и спиране на реабсорбцията на жлъчните киселини.