Ролята на биосфантите в лечението на рак на гърдата

Възможностите за лечение на рак на гърдата (BC), дори при наличие на отдалечени метастази, значително се увеличават поради разширяването на арсенала от лекарства - химиотерапевтични, хормонални, както и поради появата и въвеждането в процеса на лечение на цяло група неспецифични антинеопластични средства - бисфосфонати, които могат да имат значителен ефект върху хода на метастатичния процес в костната система.

Около 60% от пациентите с рак на гърдата имат или определени или предклинични микрометастази още в началото на първичното лечение и до 75% - в по-късен период, повечето от които са костни метастази.
Костните метастази значително влошават хода на заболяването, влошават качеството на живот на пациента, тъй като причиняват появата на синдром на болката, заплахата от фрактура, дисфункция на крайниците, рискът от хиперкалциемия.
Естеството на анатомичните прояви на метастази в костта на рак на гърдата най-често е остеолитично или смесено. Въпреки факта, че костните метастази са относително благоприятен прогностичен признак в сравнение с лезии на висцерални органи, те имат осезаем ефект върху продължителността на живота: 5-годишната преживяемост на пациенти с рак на гърдата с костни метастази е само 20%.

Основните компоненти на комплексното лечение на метастатични костни лезии на рак на гърдата са лъчева терапия, хормонална и химиотерапия. Специфичното тегло на всеки компонент зависи от конкретната клинична ситуация - възрастта на пациента, състоянието на яйчниково-менструалната функция, нивото на хормоналните рецептори, локализацията на метастазите и техния брой, продължителността на интервала без рецидив, наличието на метастатични лезии на вътрешни органи.
Лечението на пациенти с метастатичен рак на гърдата трябва да бъде цялостно и да се основава на рационалното използване на системна терапия и локални влияния, които трябва да се използват по такъв начин и в такава последователност, за да се постигне максимално елиминиране на симптомите с най-малка токсичност.

През последните години доста широко разпространената употреба на някои лекарства от групата на бисфосфонатите стана обичайна, досега главно като част от комплексното лечение на множество развити костни метастази или техните усложнения.
В общата схема на сложна противоракова терапия бисфосфонатите представляват нов и различен подход от предишните. Бисфосфонатите са нов клас лекарства, създадени за лечение на различни заболявания на костната система и нарушения на метаболизма на калция.
Повече от 10 години се провеждат интензивни проучвания за оценка на ефективността на някои лекарства от този клас при лечението на метастази на злокачествени тумори в костите, главно от литичен характер.
В здравата кост непрекъснато се извършва преструктуриране, състоящо се в образуването и резорбцията на костта с участието на остеокласти и остеобласти. Усъвършенстваният механизъм за контрол на преструктурирането осигурява нормален баланс на костното образуване и неговата резорбция.

Ракът на гърдата, често метастазиращ в костта рано, причинява дисбаланс в процесите на ремоделиране на костите с преобладаване на костната деструкция над нейното формиране. Туморните клетки могат да произвеждат много разтворими фактори, цитокини, като PTHrP (паратиреоиден хормон-свързан протеин), интерлевкини IL-loc, IL-lp \ IL-6, простагландини и др., Които стимулират остеокластите към костната резорбция и създават благоприятни условия за инвазията на туморни клетки. В резултат на остеолизата се отделят туморни растежни фактори, които стимулират пролиферацията на туморни клетки. По този начин се затваря патологичният кръг на разрушаване на костите.

Маркери за костна резорбция могат да бъдат: повишени нива на калций и други компоненти на костната матрица, производство на колаген от тип I - N-телопептид (NTX), C-телопептид (CTX), пиридинолин (RUD) и дезоксипиридинолин (DPD), които са особено показателни за рак на гърдата.

Бисфосфонатите имат способността да инхибират костната резорбция чрез намаляване на активността на остеокластите. Чрез инхибиране на костната резорбция, бисфосфонатите инхибират освобождаването на растежни фактори, като по този начин блокират обратната връзка от туморните клетки, което помага да се намали активността на пролиферацията на туморни клетки. Бисфосфонатите могат също да намалят адхезията на туморните клетки към костта, което прави костта по-малко достъпна за тях, като потиска появата на нови метастатични огнища.

Изследвана е ефикасността на няколко лекарства от групата на бисфосфонатите при костни метастази на рак на гърдата: етидронат, клодронат (bonefos), памидронат (аредии) и золедронат (zometa), представител на третото поколение бисфосфонати. В ход са изследвания за друго лекарство от тази група - бондронат. Уникално свойство на всички бисфосфонати е способността да потиска костната резорбция, но анти-резорбционната активност на различни лекарства има значителни разлики. Например, zometa е 10 пъти по-активен от памидронат и 100 пъти по-активен от bonefos.

Остеолитичните наранявания се характеризират с високи темпове на разрушаване на костите и развитие на редица усложнения, като фрактури, компресия, компресия на гръбначния мозък или неговите корени и болка. Хиперкалциемията също е често усложнение. Сред пациентите с рак на гърдата през целия период на заболяването хиперкалциемията се среща в 18-40% от случаите и се развива, като правило, в късните стадии на заболяването, с обширни костни метастази.

Международният стандарт за лечение на хиперкалциемия е терапия с бисфосфонати. Доскоро най-често използваният памидронат (аредия) в доза 60-90 mg. С появата на зомета, на това лекарство се дава предпочитание за привличане на хиперкалциемия. В сравнително проучване беше показано, че нормализирането на нивото на калций в кръвта на 4-ия, 7-ия и 10-ия ден се наблюдава при 33,3%, 63,6% и 69,7% от пациентите, получили 60-90 mg памидронат и съответно, в 45,3%, 82,6% и 88,4% с въвеждането на 4 mg зомета. В същото време настъпва облекчаване на клиничните прояви на хиперкалциемия, ефектът от нормализирането на калция продължава дълго време. С възобновяване на хиперкалциемията са възможни многократни курсове на лечение с бисфосфонати.

Росен И.С. и др. цитират данни за фаза III проучване на зомета в сравнение с памидронат при лечение на костни метастази на рак на гърдата и множествен миелом при 1122 пациенти. В проучването са участвали 248 международни центъра. Ефективността на лечението на костни метастази с 2-часова инфузия на 90 mg памидронат и 15-минутна интравенозна инжекция от 4 mg зомета на всеки 4 седмици през годината е приблизително еднаква по отношение на такива показатели като броя на пациенти с костни усложнения (44% и 46%), средно време преди първото костно усложнение - 363 и 373 дни. Когато проследяването беше удължено до 25 месеца, предимството на zometa при намаляване на риска от усложнения от костни метастази с 20% беше разкрито в сравнение
с група пациенти, получаващи памидронат. В допълнение, zometa е ефективен при пациенти с рак на гърдата не само с остеолитични метастази, но и в присъствието на остеобластичен компонент в смесени метастази.

В резултат на употребата на бисфосфонати при пациенти с BC с множество метастази в костите се наблюдава значително намаляване на синдрома на болката, патологични фрактури на костите, подобряване на благосъстоянието и увеличаване на показателите, характеризиращи качеството на живот на пациента. Все още обаче няма информация за увеличаване на продължителността на живота. В същото време употребата на бисфосфонати не изключва възможността за едновременна употреба на противоракови лекарства: химиотерапевтични средства, ендокринна терапия и локална лъчева терапия. В комбинация със стандартна противотуморна терапия бисфосфонатите забавят прогресията на костните метастази, стабилизират съществуващите промени, насърчават развитието на остеосклероза в тези области и намаляват броя на различни усложнения на костните метастази.

В същото време включването на бисфосфонати в лечението на пациенти с рак на гърдата с усложнения на костни метастази не увеличава разходите за медицинска помощ нито в комбинация с химиотерапия, нито в комбинация с хормонална терапия. Напротив, намалява общите разходи за медицинска помощ, като намалява нуждата от допълнителни палиативни лекарства: аналгетици, наркотици, лъчетерапия, палиативна хирургия и др.
По този начин може да се отбележи, че в клиничната практика бисфосфонатите при лечението на метастази на рак на гърдата в костите са доста разумно разпространени.

Освен това са стартирани проучвания за изследване на възможността за предотвратяване на появата на костни метастази с помощта на бисфосфонати, по-специално зомета при рак на гърдата, както и при пациенти с рак на простатата.
Предклиничните проучвания на бисфосфонати предполагат, че освен ефекта върху остеокластите и костната резорбция, те също имат известна антитуморна активност и могат да потиснат метастатичния процес. In vitro проучвания върху инкубацията на рак на гърдата, простатата и миеломните клетки с бисфосфонати разкриват намаляване на оцеляването на туморни клетки, по-специално рак на гърдата. Азотсъдържащите бисфосфонати, зомета и памидронат, са най-активни в сравнение с клодронат. Потискането на клетъчната пролиферация става чрез апоптоза, клетъчна некроза и/или цитостаза.

Отбелязано е намаляване на броя на оцелелите клетки и увеличаване на броя на клетките на вапоптоза. Когато клетките на рака на гърдата се култивират в присъствието на зомета и паклитаксел, инхибирането на туморния растеж е по-изразено, отколкото при всяко от тези лекарства поотделно, което може да показва синергизма на апоптотичната активност с противоракови лекарства.

Установено е и инхибиране на растежа на ендотелните клетки, индуцирано от растежни фактори, с което е свързан възможният антиангиогенен ефект на зомета.
По този начин антитуморният потенциал на бисфосфонатите може да се състои от цитотоксичен или цитостатичен ефект, индукция на апоптоза в туморните клетки, както и влияние върху процеса на метастази и ангиогенеза.
Клиниката стартира международно съвместно проучване за изследване на възможностите на зомета в превенцията на метастази в костите на рак на гърдата и простатата с приблизително включване на 5000 пациенти.

Употребата на бисфосфонати е възможна и за ендокринна терапия на рак на гърдата, тъй като те могат да помогнат да се предотврати намаляване на костната плътност или да се увеличи в случай на развитие на остеопения. Експериментални проучвания показват, че зомета запазва костната маса, костната архитектура и здравина при животни с дефицит на естроген.

В заключение трябва да се подчертае, че бисфосфонатите играят важна роля в комплексното лечение на рак на гърдата, а индикациите за тяхното използване могат да бъдат: наличието на костни метастази; профилактика на костни метастази; профилактика на остеопения. Клинично използваните азотсъдържащи бисфосфонати памидронат и зомета са високо ефективни и при хиперкалциемия. И двете лекарства се понасят добре и не причиняват сериозни усложнения. В повечето случаи предпочитанието е в полза на zometa. Zometa е по-удобен за използване от памидронат. Времето за инфузия на zometa е 15 минути, докато продължителността на приложението на памидронат е най-малко 2 часа. Zomete се предпочита от пациенти, които са получавали и двете лекарства последователно.