Рецептори, свързани с G протеин

Рецептори, свързани с G протеин, (Рецептори, свързани с G протеини, GPCR), също известен като рецептори със седем намотки, съставляват голямо семейство трансмембранни рецептори. GPCR функционират като активатори на вътреклетъчните пътища за трансдукция на сигнала, което в крайна сметка води до клетъчен отговор. Рецептори от това семейство се намират само в еукариотни клетки: в дрожди, растения, хоанофлагелати [1] и животни. Лигандите, които се свързват и активират тези рецептори, включват хормони, невротрансмитери, чувствителни към светлина вещества, миризливи вещества, феромони и имат размери от малки молекули и пептиди до протеини. Нарушаването на GPCR води до появата на много различни заболявания, а самите рецептори са обект на до 40% от произвежданите лекарства [2] .

Съдържание

Класификация

Семейството GPCR е разделено на 6 класа въз основа на хомологията на техните аминокиселинни последователности и функционално сходство [3] [4] [5] [6]:

Клас А (или 1) (Родопсиноподобни рецептори)
Клас B (или 2) (Секретинови рецептори)
Клас C (или 3) (метаботропни рецептори за глутамат)
Клас D (или 4) (Гъбични чифтосващи феромонни рецептори)
Клас E (или 5) (cAMP рецептори)
Клас F (или 6) (заплетен/изгладен)

Клас А е много голям, следователно той е допълнително разделен на 19 подкласа (A1-A19) [7]. Освен това наскоро беше предложена алтернативна система за оценяване (GRAFS) [8] .

Човешкият геном кодира около 350 G-протеин-свързани рецептори, които свързват хормони, растежни фактори и други ендогенни лиганди. Функцията на около 150 рецептора, открити в човешкия геном, остава неясна.

Физиологична роля

Рецепторите, свързани с G-протеините, участват в широк спектър от физиологични процеси. Ето няколко примера:

Визия: Опсините използват реакция на фотоизомеризация, за да преобразуват електромагнитното лъчение в клетъчни сигнали. Родопсин, например, използва трансформацията 11-цис-ретината в изцяло транс-ретината за тази цел
обоняние: рецепторите в обонятелния епител свързват миризливи вещества (обонятелни рецептори) и феромони (вомероназални рецептори)
регулиране на поведението и настроението: рецепторите в мозъка на бозайниците свързват няколко различни невротрансмитери, включително серотонин, допамин, гама-аминомаслена киселина (GABA) и глутамат
регулиране на активността на имунната система и възпаление: хемокиновите рецептори свързват лиганди, които осъществяват междуклетъчна комуникация в имунната система; рецептори, като хистаминовия рецептор, свързват възпалителните медиатори и включват някои видове клетки в възпалителния процес
функциониране на вегетативната нервна система: както симпатиковата, така и парасимпатиковата нервна система се регулират чрез рецептори, свързани с G-протеини, отговорни за много от автоматичните функции на тялото, като поддържане на кръвното налягане, сърдечната честота и храносмилателните процеси

Структура на рецептора

Семейството на G-протеиновите рецептори е семейство от интегрални мембранни протеини, които съдържат седем обхващащи мембраната домени (трансмембранни спирали). Извънклетъчната част се състои от бримки, които наред с други остатъци съдържат два силно запазени цистеинови остатъка, които образуват дисулфидна връзка, която стабилизира структурата на рецептора.

Ранните структурни модели на GPCR се основават на известна прилика с бактериородопсин, за който структурата се определя както чрез електронна дифракция (PDB 2BRD, 1AT9), [9] [10], така и чрез рентгенов дифракционен анализ (1AP9). [11] През 2000 г. беше получена структурата на първия GPCR на бозайници, говежди родопсин (1F88). [12] Оказа се, че въпреки че основната характеристика - седем трансмембранни спирали - е запазена, относителното им положение се различава значително от това при бактериородопсин. През 2007 г. за първи път е получена структурата на човешкия GPCR - β2-адренергичен рецептор (2R4R, 2R4S), [13] (2RH1). [14] [15] Структурата на този рецептор се оказа много подобна на структурата на зрителния родопсин по говедата при взаимното подреждане на спиралите. Конформацията на втората извънклетъчна верига в тези структури обаче се различава коренно. И тъй като този цикъл е „капак“, покриващ горната част на мястото на свързване на лиганда, разликите в неговата конформация подчертават трудностите при конструирането на модели на рецептори, свързани с G-протеини, базирани само на структурата на зрителния родопсин. През 2008 г. беше получена структурата на пречистения от родопсин опсин с разделителна способност 2,5 ангстрема.

Рецепторите, свързани с G-протеин, се активират от външен сигнал под формата на лиганд. Това създава конформационна промяна в рецептора, която активира G-протеина. По-нататъшният ефект зависи от вида на G-протеина.

Обвързване на лиганд

Семейството GPCR включва сензорни рецептори (реагиращи, например, на светлина или ароматни молекули); аденозин, бомбезин, брадикинин, ендотел, у-аминомаслена киселина (GABA), растежен фактор на хепатоцитите, меланокортини, невропептид Y, опиоидни пептиди, опсини, соматостатин, тахикинини и вазопресин; биогенни амини (например допамин, адреналин, норепинефрин, хистамин, глутамат, глюкагон, ацетилхолин и серотонин); хемокини; липидни медиатори на възпаление (напр. простагландини, тромбоксани, простациклини, левкоцити и активиращ фактор на левкотриен); и пептидни хормони (напр. калцитонин, анафилотоксин С5а, фоликулостимулиращ хормон (FSH), гонадолиберин, неврокинин, тиролиберин и окситоцин). Съществуват също GPCR, лиганди и стимули, за които все още не са определени, те се наричат рецептори-сираци, или осиротели рецептори (осиротели рецептори).

Докато при други видове изследвани рецептори лигандите се свързват от външната страна на мембраната, GPCR лигандите обикновено се свързват в трансмембранния домен.

Конформационни промени

Предаването на сигнала на рецептора през мембраната все още не е напълно изяснено. Известно е, че неактивният G-протеин се свързва с рецептора в неактивно състояние. След като лигандът бъде разпознат, рецепторът променя своята конформация и по този начин механично активира G-протеина, който се отделя от рецептора. Сега рецепторът може или да активира следващия G протеин, или да се върне в неактивно състояние. Въпреки че това са твърде опростени представяния, те са достатъчни, за да опишат основните събития.

Смята се, че рецепторната молекула съществува в конформационно равновесие между активни и неактивни състояния [16]. Свързването на лиганд може да измести равновесието към активното състояние [17]. Има три вида лиганди: агонистите изместват това равновесие към активното състояние; обратни агонисти - към неактивно състояние; и неутралните антагонисти не влияят на баланса. Понастоящем обаче все още не е известно как точно се различават активните и неактивните състояния.

Активиране на G-протеин

Сигнализиране чрез G-протеин-свързани рецептори без участие на G-протеин

Рецепторите, свързани с G-протеини, губят чувствителност след продължително излагане на техните лиганди. Има две форми на загуба на чувствителност (десенсибилизация): 1) хомоложна, при която броят на активираните рецептори намалява; и 2) хетероложни, при които активиран рецептор причинява намаляване на броя на други видове рецептори. Ключовата реакция на такова намаляване на броя на рецепторите е фосфорилирането на вътреклетъчния (или, еквивалентно, цитоплазмен) домен на рецептора от протеинкинази.

Фосфорилиране от сАМР-зависими протеинкинази

cAMP-зависимите кинази (протеин киназа А) се активират чрез сигнална верига от G-протеина (който се активира от рецептора) чрез аденилат циклаза и cAMP. По механизъм обратна връзка тези активирани кинази фосфорилират рецептора. Колкото по-дълго рецепторът остава активен, толкова повече кинази се активират, толкова повече рецептори се фосфорилират.

Фосфорилиране на GRK кинази

G протеинови рецепторни кинази (GRK кинази) са протеинкинази, които фосфорилират само активни рецептори, свързани с G протеин.

Фосфорилирането на рецептора може да има следните последици:

Транслокация: Рецепторът, заедно с част от околната мембрана, се улавя вътре в клетката, където се дефосфорилира при киселинни стойности във везикулите на средата [18] и се връща обратно. Този механизъм се използва за регулиране, в случай на продължителна експозиция, например хормони, позволявайки връщането на чувствителността (повторна сенсибилизация) след нейната загуба. В противен случай рецепторът може да претърпи лизозомно разцепване или да остане интернализиран, като участва, както се предполага, в инициирането на сигнали, чийто характер зависи от вътреклетъчното местоположение на интернализирания везикул [19] .
Обвързване на арестин: Фосфорилираният рецептор може да се свърже с молекулите арест, което ще предотврати свързването му с G-протеини (и тяхното активиране), ефективно изключвайки рецептора за кратко време. Този механизъм се използва например в родопсина на клетките на ретината, за да компенсира излагането на ярка светлина.

Олигомеризация на рецепторите

Общоприето е, че рецепторите, свързани с G-протеини, могат да образуват хомо- и/или хетеродимери и евентуално по-сложни олигомерни структури. Провеждат се активно проучвания за GPCR олигомеризация.

Рецепторът, свързан с G-протеини за фитохормона (абсцизова киселина), е GCR2, който е идентифициран в Arabidopsis thaliana. Друг вероятен рецептор е GCR1, но лиганд за него все още не е намерен [20] .

външни връзки

Фондация Уикимедия. 2010 г. .

Вижте какво представляват „рецепторите, свързани с G-протеини“ в други речници:

Рецептори, свързани с G протеин - Рецепторите, свързани с G протеини (GPCRs), известни също като седемспирални рецептори, представляват голямо семейство трансмембранни рецептори. GPCR функционират като активатори на вътреклетъчни пътища на предаване ... ... Уикипедия

Трансмембранни рецептори - Трансмембранните рецептори са мембранни протеини, които се намират и работят не само във външната клетъчна мембрана, но и в мембраните на клетъчните отделения и органелите. Свързването със сигнална молекула (хормон или медиатор) се случва с ... ... Wikipedia

Серотонинови рецептори - Серотонин. Серотонинови рецептори (5 НТ рецептори) мембранни рецептори 5 хидрокситриптамин (5 НТ), невротрансмитер и хормон, известен от ... Уикипедия

GPCR - Рецепторите, свързани с G протеини (GPCR), известни също като седемспирални рецептори или серпентини, представляват голямо семейство трансмембранни рецептори. GPCR действат като активатори ... ... Уикипедия

Клетъчен рецептор - Този термин има други значения, вижте Рецептор (значения). Клетъчна рецепторна молекула (обикновено протеин или гликопротеин) на повърхността на клетка, клетъчна органела или разтворена в цитоплазмата. Реагира конкретно, като променя ... ... Уикипедия

Мембранен рецептор - Клетъчна рецепторна молекула (обикновено протеин) на повърхността на клетка, клетъчни органели или разтворена в цитоплазмата, която специфично реагира, като променя пространствената си конфигурация към прикрепването на определена химическа молекула към нея ... ... Wikipedia

Протеин киназа - Съдържание 1 Тирозин протеинкинази 1.1 Цитоплазмени протеинкинази ... Уикипедия