Проблемът с тромбоцитопенията в онкологичната практика

Тромбоцитопенията е често срещано явление при пациенти с рак, свързано с повишен риск от масивно кървене и кръвоизлив в жизненоважни органи и затруднява провеждането на лъчева и полихимиотерапия. Ранната диагностика и корекция на това състояние са важни аспекти на лечението на онкологично болни, главно защото позволяват продължаване на основната терапия в пълен размер. Понастоящем в Украйна за лечение на тромбоцитопения, в допълнение към трансфузиите на донорски тромбоцити, може да се използва рекомбинантен човешки тромбопоетин (rh-TPO).

Основните функции на тромбоцитите са да осигури съдово-тромбоцитна хемостаза (образуване на тромбоцитен агрегат в случай на увреждане на съд), хранене на ендотела на кръвоносните съдове, заздравяване и регенерация на увредените тъкани. Тромбоцитопоезата (процесът на образуване и поява на тромбоцити в периферната кръв) се контролира предимно от тромбопоетин (TPO), цитокин, който се синтезира главно от чернодробните клетки. TPO се свързва със своя рецептор върху мембраната на прекурсорните клетки на мегакариоцитите, активира растежа на тези клетки, узряването и диференциацията. След това се образуват тромбоцитни гранули и цитоплазмата се демаркира в области, които са фрагментирани в зрели тромбоцити, отделяйки се от родителската мегакариоцитна клетка. Началните етапи на диференциация на тромбоцитите се поддържат от интерлевкините IL-3 и IL-5, а отделянето на тромбоцитите от мегакариоцитите се ускорява от IL-6 и IL-11, освен това IL-6 води до увеличаване на производството на TPO . Стареещите тромбоцити се свързват с рецептора, това стимулира експресията на РНК пратеник РНК и образуването на нови тромбоцити.

Периодът на престой на тромбоцитите в кръвта е 5-11 дни. Използването на тромбоцитите се случва в черния дроб и далака.
Тромбоцитопения означава група заболявания, характеризиращи се с намаляване на броя на тромбоцитите под нормалните стойности (150 × 10 9/l).

В зависимост от причините за тромбоцитопенията те се подразделят на тези, свързани с:
• недостатъчно образуване на тромбоцити в костния мозък поради наследствени заболявания (апластична анемия на Fanconi) или придобита патология (апластична анемия, метастази, левкемия, химиотерапия и лъчева терапия, вирусни инфекции);
• намаляване на броя на тромбоцитите (лъчева и химиотерапия, бъбречни заболявания, прием на тиазидни диуретици);
• повишено унищожаване на тромбоцитите - имунни (образуване на автоантитела, лекарствен генезис, идио­трапна тромбоцитопенична пурпура) и неимунни (инфекции, хемолитично-уремичен синдром, синдром на дисеминирана интраваскуларна коагулация);
• нарушение на разпределението на басейните на тромбоцитите с прекомерното им натрупване в далака (тежка спленомегалия при инфекциозни, миело- и лимфопролиферативни заболявания, амилоидоза);
• консумация (хиперкоагулация, употреба на хепарин, загуба на кръв, усложнения след трансфузия).

Тромбоцитопенията при пациенти с рак е доста често срещана и може да бъде причинена от редица причини, свързани както със самото заболяване, така и с получената терапия. Лъчевата терапия (RT) и химиотерапията (CT) предизвикват апоптоза на мегакариоцитите, както и на техните предшественици. По отношение на ефектите върху мегакариопоезата, лекарствата за химиотерапия са по-цитотоксични за ранните клетки-предшественици, отколкото за CD34 клетките и полиплоидните мегакариоцити (Cancer Res, 2007). Освен това при пациенти с левкемия или метастатични лезии на костния мозък нормалният хемопоетичен растеж се измества.

Ретроспективен анализ на различни схеми на химиотерапия при пациенти със солидни тумори (n = 614) показа, че тромбоцитопенията се наблюдава в 21,8% от случаите (изолирано - 6,2%). Клинично значима тромбоцитопения (степен II-IV) е диагностицирана в 54% от случаите, степен III - 3,6% и степен IV - 3,3%. Тромбоцитопения е диагностицирана при 82% от пациентите с монотерапия с карбоплатин, с комбинирана химиотерапия с прима карбоплатин, гемцитабин или паклитаксел - съответно при 58, 64 и 59% (M.J. Ten Berg et al., 2011).
Тромбоцитопенията също може да има механизъм на имунно развитие. Имунна тромбоцитопения (ITP) - имуно­индиректно заболяване, характеризиращо се с повишено разрушаване и нарушаване на производството на тромбоцити. При 50-60% от пациентите с ITP тромбоцитите са свързани с антитела - имуноглобулини от клас G.

Основната опасност, свързана с тромбоцитопенията, е повишен риск от масивно кървене и кръвоизлив в жизненоважни органи. На фона на кървене интоксикацията и панцитопенията се влошават, прогнозата рязко се влошава. В допълнение, тромбоцитопенията изисква намаляване на дозите на RT и CT и в някои случаи води до тяхното анулиране, което влияе върху общата и безживна преживяемост (Mojibade N. Hassan et al., 2015).

Корекцията на тромбоцитопенията е насочена главно към отстраняване на нейните причини с евентуално изменение на дозите RT и CT. Наличните лечения са трансфузия на тромбоцити и rf-TPO. Антифибринолитичните лекарства се използват за облекчаване на тежки последици от критична тромбоцитопения. Те трябва да се прилагат с голямо внимание, като се имат предвид възможните рискове от тромбоза.

При пациенти с брой тромбоцити 9/L химиотерапията и RT могат да влошат тромбоцитопенията и в резултат да увеличат риска от кървене. Броят на тромбоцитите> 50 × 10 9/L обикновено е достатъчен за хемостаза дори при коремна хирургия и не изисква трансфузия.

При ниво на тромбоцити 9/L хирургичните интервенции при пациенти с рак често се усложняват от кървене, поради което, когато се достигне това ниво, се препоръчва rh-TPO терапия, която стимулира пролиферацията и диференциацията на мегакариоцитите и увеличава броя на тромбоцитите до по-безопасни нива. Спешна мярка, когато броят на тромбоцитите спадне до критичното ниво от 9/L, е преливането на тромбоцитен концентрат, което ви позволява да поддържате функцията на хемостазата и по този начин да спасите живота на пациента.
При брой на тромбоцитите 20-50 × 10 9/L, решението се взема в зависимост от ситуацията (риск от обилно кървене и др.).

Трансфузия на донорски тромбоцити е необходима, когато броят на тромбоцитите е ≤20 × 10 9/L с прояви на хеморагичен синдром (петехии, кръвоизливи по кожата и лигавиците, кървене от носа). Намаляването на нивото на тромбоцитите от 9/L изисква задължително преливане на тромбоцитен концентрат, независимо от клиничната картина (D.J. Kuter, 2015).

Спешно кръвопреливане на тромбоцити е необходимо при кръвоизливи с малка точка в горната половина на тялото, кръвоизливи в конюнктивата и фундуса (предвестници) ­кръвоизлив в мозъка) или с клинично значимо локално кървене (маточно, стомашно-чревно, бъбречно). Трансфузията на тромбоцитен концентрат в случай на тромбоцитопения на имунния генезис е неефективна, тъй като циркулиращите антитела бързо унищожават донорните тромбоцити.

Трансфузията се счита за ефективна, ако след нейното изпълнение кървенето е спряло и не се появят пресни кръвоизливи по кожата и лигавиците. Лабораторните признаци на ефективност включват: увеличаване на броя на циркулиращите тромбоцити на ден (над критичното ниво - 20 × 10 9/l - или над първоначалното количество).

Преливането е необходимо, когато нивото на тромбоцитите е критично, поддържа хемостазата и дава време за възстановяване на компенсаторните способности на мегакариоцитите, но е придружено от повишен риск от странични ефекти, включително индивидуални алергични реакции, алоимунизация, инфекция (ХИВ, хепатит С).

Тъй като RT и CT предизвикват апоптоза на мегакариоцити и техните прекурсори, предписването на rh-TPO е патогенетично оправдано при лечението на тромбоцитопения при пациенти с рак, но доскоро нямаше възможност за прилагане на такъв подход в Украйна поради липсата на регистрирани тромбопоетини.

RF-TPO е гликопротеин, който стимулира специфично пролиферацията и диференциацията на мегакариоцитите, насърчава образуването и освобождаването на тромбоцитите, както и възстановяването на тромбоцитите в периферната кръв и общия брой на левкоцитите. RF-TPO е показан за CT-индуцирана тромбоцитопения при пациенти със солиден тумор и хронична ITP.

С изобретяването на rh-TPO обхватът на терапевтичните възможности се разшири и редица проучвания демонстрират ефикасността на rf-TPO срещу тромбоцитопении, причинени от онкологични заболявания, както и получената терапия. Според резултатите от изследванията, докато приемате rh-TPO, необходимостта от трансфузия на тромбоцити след химиотерапия намалява съответно с 60%, рискът от усложнения, свързани с трансфузия, намалява. RF-TPO увеличава критично намаления брой тромбоцити след химиотерапия с 34%, не предизвиква образуване на тромби, ако се спазват инструкциите.

В случай на анемия или левкопения, свързани с CT, rh-TPO се използва съответно в комбинация с рекомбинантен еритропоетин или рекомбинантен човешки гранулоцитен фактор, стимулиращ колонията. В проучване за определяне на стойността на rh-TPO при лечението на индуцирана от химиотерапия тромбоцитопения при пациенти със солидни тумори, средният минимален брой тромбоцити след лечение с rh-TPO е бил 46,2 ± 20,3 × 10 9/L, в контролната група ( IL-11a) - 37,2 ± 16,7 × 10 9/L, докато средният максимален брой тромбоцити е съответно 250,2 ± 159 × 10 9/L и 160,5 ± 96,4 × 10 9/L. При rh-TPO имаше почти седем пъти по-малко усложнения, отколкото при IL-11 (съответно 10,2 и 72%), а честотата на тежка тромбоцитопения от трета степен беше съответно 28,6 и 51,4% (D. Xiao -fang et al ., 2008).

Тромбопоетинът се характеризира с антиапоптотичен ефект върху мегакариоцитите: при прилагане на rh-TPO, нивото на мегакариоцитите прогресивно се увеличава още на 3-ия ден, докато броят на апоптотичните клетки остава практически непроменен по време на продължителността на CT (Stem Cells, 1996 ). Доказано е, че тромбопоетинът ефективно намалява необходимостта от трансфузия на тромбоконцентрат в случай на критичен спад в броя на тромбоцитите на по-късните етапи на въглехидратната терапия.­платина (Семинари по хематология, 2009).

Emaplag е първият рекомбинантен човешки тромбопоетин в Украйна. Това лекарство специално стимулира пролиферацията и диференциацията на мегакариоцитите, насърчава образуването и освобождаването на тромбоцити, както и възстановяването на периферните кръвни тромбоцити и общия брой левкоцити.

Emaplag е показан в случай на CT-индуцирана тромбоцитопения при пациенти със солиден тумор; приложението му отново­да се­Препоръчва се за пациенти с брой на тромбоцитите под 50 × 10 9/L или по-висок, ако има нужда от увеличаване на броя на тромбоцитите. Това лекарство има добър профил на безопасност и нежеланите реакции обикновено са леки.

Emaplug се прилага на възрастни пациенти подкожно 6-24 часа след CT (300 U/kg телесно тегло 1 r/ден), продължителността на терапията е 14 дни. Възможно е по-ранно оттегляне на лекарството, ако броят на тромбоцитите се възстанови до ≥100 × 10 9/L по време на лечението или ако абсолютното увеличение на тромбоцитите е ≥50 × 10 9/L.

В случай на анемия или левкопения, свързани с CT, е възможно да се използва rh-TPO лекарство Emaplag в комбинация с рекомбинантен еритропоетин или рекомбинантен човешки гранулоцитен фактор, стимулиращ колонията.

По този начин наличните в момента методи за коригиране на тромбоцитопения са rh-TPO, трансфузия на тромбоконцентрат. Въвеждането на rh-TPO в клиничната практика има редица предимства, включително намаляване на броя на трансфузиите и свързаните с тях усложнения, намаляване на риска от масивно кървене и намаляване на необходимостта от модифициране на основния режим на терапия при рак пациенти.

Подготвен Екатерина Марушко

СТАТИИ ЗА ТЕМАТА Онкология и хематология

Ракът на яйчниците е сериозен проблем в обществото в Украйна. U 2015 стр. В Украйна са открити 3477 случая на рак на яйчниците, умират 1862 жени. Болестта на Tobto стана 9,6 на 100 тис. население, смъртност - 5,1 на 100 хиляди. население. В Съединените щати честотата на рак на яйчниците намалява от края на 80-те години и от 2008-2012 г. насам. стана 12,1 на 100 тис. население. Средната възраст на диагнозата - 63 скали (поради големи пациенти с първата диагноза - 55-64 скали). .

Do uvaga, онкологична библиотека за рак на гърдата 2018. Подготвен за подкрепата на Националната научна медицинска библиотека на Украйна.

Инвазивните гъбични инфекции (IGI) увеличават заболеваемостта, смъртността, продължителността на болничния престой и свързаните с това разходи при пациенти с хематологичен рак с тежка имунна недостатъчност. Тези пациенти имат голям брой взаимосвързани рискови фактори за развитието на IPH, като нарушени анатомични бариери, потискане на имунния отговор, индуцирана от химиотерапия неутропения, бъбречна или чернодробна недостатъчност, хипергликемия и заболяване присадка срещу гостоприемник, както и лечение с широкоспектърни антибиотици или кортикостероиди, поставяне на централни венозни катетри.

Тромбоцитопенията е цяла група от конгестия и синдроми, за които е известно, че имат гръбначно познато: проява на хеморагичен синдром, който се развива в резултат на намаляване на броя на тромбоцитите в периферната кръв