Преглед на съвременните антинеопластични средства

TEMODAL Е ОБЕЩАТЕЛЕН ПРЕПАРАТ ЗА ЛЕЧЕНИЕ НА РАЗПРОСТРАНЕНА МЕЛАНОМА НА КОЖАТА

Temodal е обещаващо лекарство за лечение на дисеминиран меланом на кожата. Дисеминираният меланом на кожата е изключително опасно заболяване, характеризиращо се с бързо развитие, ранни метастази и недостатъчна ефективност на съвременните терапевтични методи. Определени перспективи в лечението на меланома бяха очертани с въвеждането в клиничната практика на цитостатично лекарство от второ поколение от класа на имидазотетразините - Temodal (темозоломид). Важно предимство на Temodal е способността му лесно да прониква през кръвно-мозъчната бариера и селективно да се натрупва в туморната тъкан, което е изключително важно при лечението на метастази на меланом и други злокачествени новообразувания в мозъка, както и мозъчни тумори. Подчертава се способността на Temodal да подобрява качеството на живот на такива пациенти. Разглежда се ефикасността на Temodal като монотерапия и като част от различни схеми на химиотерапия. Обсъжда се възможността за използване на това лекарство в режими на биохимична терапия (в комбинация с различни цитокини).

Меланомът на кожата е изключително опасно заболяване, характеризиращо се с бързо развитие, ранни метастази и недостатъчна ефективност на съвременните терапевтични методи. В момента почти във всички страни по света се наблюдава увеличаване на честотата на кожен меланом.

Въпреки някои успехи, постигнати при лечението на дисеминиран кожен меланом през последните десетилетия, този проблем все още е спешен. Ефективността на химиотерапията и имунотерапията остава доста ниска. Доказателствата за необичайно високи резултати от лечението с който и да е нов режим, постигнат при малки популации пациенти, не се подкрепят допълнително от големи многоцентрови проучвания. Ремисиите, постигнати при лечението на отделни пациенти с меланом, обикновено са краткотрайни. Предвиждането и преодоляването на резистентността на туморните клетки към цитостатични лекарства остава сериозен проблем.

Основният фокус на повечето изследователи, участващи в лечението на дисеминиран меланом, е търсенето на нови ефективни цитотоксични лекарства и лекарствени комбинации.

Понастоящем само малка група химиотерапевтични лекарства е от клинично значение при лечението на кожен меланом, ефективността на който при монотерапия надвишава 10%.

Дакарбазин (5- [3,3-димилил-1-триазенил] -1Н-имидазол-4-карбоксамид) е едно от най-активните лекарства, чиято ефективност при меланома се счита за референтна. Това е синтетично лекарство. Механизмът му на действие се дължи главно на блокирането на алкилтрансферазата. Дакарбазин остава основното лечение на меланома както в моно-, така и в полихимиотерапията през последните 20 години. Ефикасността на дакарбазин при монотерапия е около 20% при широк спектър от токсичности.

През 1984 г. Stevens et al. синтезира ново цитостатично лекарство от второ поколение от клас имидазотетразин - Temodal (темозоломид). Основните механизми на противотуморното действие на Temodal са ДНК метилиране и алкилиране в О6 положение на гуанин с допълнително алкилиране в N7 положение.

Когато се приема през устата, Temodal се абсорбира бързо и се подлага на спонтанна хидролиза, за да образува активния метаболит MTIC. Неговата бионаличност е почти 100%. За разлика от дакарбазин, трансформацията на Temodal в активен метаболит не изисква лекарството да преминава през черния дроб. Това уникално свойство на Temodal елиминира влиянието на индивидуалните колебания в биохимичния метаболизъм върху неговата фармакокинетика.

Друга важна характеристика на Temodal е способността му лесно да прониква през кръвно-мозъчната бариера и селективно да се натрупва в туморната тъкан. Концентрацията на лекарството в цереброспиналната течност по отношение на концентрацията в плазмата е 29,4% и след 4 часа се увеличава до 40%, което благоприятно отличава Temodal от дакарбазин, който не прониква през кръвно-мозъчната бариера. Възможно е заместването на дакарбазин с Temodal в схемите за медикаментозно лечение да намали честотата на метаномите на меланома в централната нервна система и да разшири показанията за предписване на определени схеми на химиотерапия.

Трябва да се отбележи ниската токсичност на Temodal. От проявата на нехематологична токсичност се забелязват леко гадене и повръщане (при 30% от пациентите), които напълно се спират от назначаването на стандартни антиеметици.

Хематологичната токсичност се проявява главно от левкопения и тромбоцитопения, които са предвидими и лесно обратими. Миелосупресия степен III-IV се наблюдава в 5-11% от случаите. Не е установена кумулативна токсичност. Намаляване на броя на гранулоцитите и тромбоцитите се наблюдава на 21-22 ден от употребата на Temodal и само при 5-8% от пациентите може да се наложи намаляване на дозата по време на първите курсове.

Поради удобството и лекотата на употреба (поглъщане), нисък профил на токсичност, Temodal се препоръчва да се използва амбулаторно.

Един от най-важните механизми на действие на това лекарство е способността му да потиска активността на редица ензими, отговорни за възстановяването на ДНК. Установено е, че терапевтичният ефект на алкилиращи агенти и лекарства от групата на нитрозоурея се свързва с образуването на производни на О6-алкилгуанин. По време на репликацията на ДНК тези производни се свързват с тимидин вместо с цитозин, като в крайна сметка блокират клетъчната пролиферация и причиняват клетъчна смърт. Ефективността на цитотоксичното действие на тези лекарства се определя от действието на пост-репликативната система за възстановяване на O6-метилгуанин/тимидинови последователности. Протеин О6-алкилгуанин-ДНК алкилтрансфераза (AGT) е отговорен за възстановяването на щетите, причинени от О6-алкилгуанин. Този ензим прехвърля алкиловата група от О6 гуаниновия атом на ДНК към нейния цистеинов остатък. В този случай ДНК се връща в нормалното си немодифицирано състояние, докато настъпва инактивиране на AGT.

Доказано е, че чувствителността на туморните клетки към химиотерапия зависи от нивото на AHT. Установено е, че дакарбазин и, в по-голяма степен, Temodal допринасят за намаляване на нивото на AHT в тумора, което засилва антитуморния ефект.

Ефективността на Temodal при лечението на метастатичен меланом е доказана в едно от ранните проучвания, в които лекарството е предписано на 55 пациенти. Обективен отговор се наблюдава при 21% от пациентите (5% - пълна и 16% - частична ремисия), при други 14% от пациентите се наблюдава стабилизиране на заболяването. Средната честота на преживяемост при наличие на обективен отговор и неуспех на лечението е съответно 14,5 и 4,5 месеца.

В III фаза на изследването на сравнителната ефективност на лечението на дисеминиран меланом с Temodal и дакарбазин, лекарствата са еднакво ефективни, но средната преживяемост и качеството на живот на пациентите с Temodal са по-високи.

Специално внимание се обръща на проблема за лечение на метастази на солидни тумори в мозъка. Нарастването на честотата на метастатични мозъчни лезии, наблюдавано през последните години, е свързано с постиженията на съвременната химиотерапия, които дават възможност да се увеличи процентът на преживяемост при пациенти с рак. Днес мозъчните метастази се развиват при всеки пети пациент с рак. Това се случва най-често при рак на белия дроб (40%), гърдата (17%) и меланома (11%). Ефективността на лечението на метастази в мозъка (частична ремисия и стабилизиране на заболяването) чрез Temodal в доза 150 mg/m2 (1-7 и 15-21 дни от всеки 4-седмичен цикъл) е 24% за не- дребноклетъчен рак на белия дроб и 19% за рак на гърдата.% и кожен меланом - 40%.

През 2003 г. de Gast G. C. et al. представи резултатите от лечението на 74 пациенти с дисеминиран кожен меланом, които са получавали Temodal в доза 150-250 mg/m2 (1-5-ия ден на всеки 28 дни), интерлевкин-2 - 4 милиона IU/m2, гранулоцитно-макрофаги колония- стимулиращ фактор - 2, 5 μg/kg и IFN алфа-2beta - 5 милиона IU/m2 под формата на подкожни инжекции в дни 1-12. Обективен ефект се наблюдава в 31% от случаите (5,4% от пълните ремисии). Средната честота на преживяемост е 252 дни, а едногодишната - 41%. При някои пациенти, когато ефектът е постигнат или заболяването се стабилизира за дълго време, е било възможно да се извърши операция, която значително е подобрила резултатите от лечението. Повишаване на токсичността под формата на тромбоцитопения и неутропения от III-IV степен е отбелязано при употребата на Temodal в доза 250 mg/m2.

Комбинацията от Temodal 200 mg/m2 на ден 1-5 и интерлевкин-2 в доза 4,5 милиона IU 4 пъти седмично, в продължение на 3 седмици, започвайки от втората седмица на курса, е по-малко ефективна. Общата ефикасност (пълна и частична ремисия) е 22%. Токсичността е незначителна. Имаше значително увеличение на времето за прогресия при ефективно лекувани пациенти (до 39+ месеца), най-вероятно свързано с ефекта от лечението с интерлевкин-2.

Контролът на рецидивите на заболяването остава сериозен проблем, който при успешно лекувани пациенти в повечето случаи се реализира под формата на метастатични лезии на централната нервна система. Като се вземе предвид високата способност на Temodal да проникне през кръвно-мозъчната бариера, възможно е да се разгледа въпросът за включването на това лекарство в различни химиотерапевтични комбинации или замяната на дакарбазин с Temodal в тях.

Съществува разширен режим на употреба на Temodal, който обикновено се използва за комбинирано назначаване на химиотерапия и лъчева терапия. Най-често се използва за мозъчни тумори и метастази на солидни тумори в мозъка. Впечатляващите резултати от адювантното лечение на мултиформен глиобластом са докладвани на пленарната среща на Американското дружество по клинична онкология през 2004 г. В проучването са включени 573 пациенти. Temodal се прилага в доза от 75 mg/m2 дневно в продължение на 42 дни и едновременно се прилага лъчева терапия в доза от 60 g (30 дневни фракции от 2 Gy). След това пациентите получиха още 6 цикъла Temodal в доза 150-200 mg/m2 (1-5-ия ден от всеки 28-дневен цикъл). В групата пациенти, които не са получили лъчетерапия, Temodal също е предписан в удължен режим, но без допълнителни 6 курса. Токсичността е умерена. Комбинираната терапия значително подобрява резултатите от лечението. Значително увеличение на преживяемостта е отбелязано при комбинацията на Temodal в доза от 150 mg/m2 (1-5-ия ден от всеки 4-седмичен цикъл) и лъчева терапия в доза от 24 g при лечението на меланомни метастази в мозъка. Средната преживяемост при пациенти, получаващи само лъчева терапия, е била 35 дни спрямо 180 дни при пациенти, получаващи комбинирана терапия. Токсичността при лечение е минимална.

Интересни резултати са получени при оценка на комбинацията от Temodal и доцетаксел. Шестдесет и пет пациенти с дисеминиран меланом са получили лечение с Temodal в доза от 150 mg/m2 в дни 1-5 и доцетаксел в доза от 80 mg/m2 в ден 1 от 28-дневния цикъл. Обективният процент на отговор е 27% (8% - пълна ремисия). Средното време за прогресиране в групата на отговора е 11,2 месеца, а средната преживяемост е 16 месеца.

Daponte A. et al. демонстрира необичайно висока ефикасност от използването на комбинация от Temodal и цисплатин при пациенти с дисеминиран меланом на кожата. Тридесет и седем пациенти са лекувани с цисплатин 75 mg/m2 на ден 1 и Temodal 200 mg/m2 на дни 1-5 от всеки 4-седмичен цикъл. Ако в края на химиотерапията е постигнат ефект, лечението с INF alfa-2beta продължава с 5 милиона IU 3 пъти седмично в продължение на една година. Общата ефикасност на този режим на лечение е 48,6% (24,3% пълна регресия). Средната преживяемост е била 48 седмици. Режимната токсичност е умерена.

Караглис М. и сътр. оценява комбинацията от Temodal 200 mg/m2 в дни 1-5 и липозомен доксорубицин (Kelix) 40 mg/m2 в ден 1 от 4-седмичен цикъл при лечението на метастази на различни солидни тумори в мозъка. При използване на този режим на лечение са регистрирани 2 пълни и 2 частични ефекти при 12 лекувани пациенти. Преживяемостта на пациенти с пълна ремисия надвишава 27 месеца. Подобни резултати бяха получени при използването на различни дози Temodal и доксорубицин при лечението на различни солидни тумори. Общата ефикасност е 38% с умерена токсичност.

Комбинациите от Temodal и антиангиогенни лекарства са обещаващи за бъдещо проучване. Отбелязва се високата ефективност на комбинацията от Temodal и талидомид при лечението на дисеминиран меланом. На тридесет и осем пациенти се дава Temodal 75 mg/m2 за 6 седмици с интервал от 2 седмици и талидомид 400 mg перорално дневно. Обективен отговор е регистриран при 32% от пациентите. При някои ефективно лекувани пациенти е възможно хирургично лечение. Средната преживяемост е била 9,5 месеца.

Използването на целекоксиб в комбинация с Temodal не повишава ефективността на последния (обективен ефект - 21,5%) при лечението на дисеминиран меланом.