Митохондриални заболявания

Митохондриалните заболявания са голяма хетерогенна група наследствени заболявания и патологични състояния, причинени от нарушения в структурата, функциите на митохондриите и дишането на тъканите. Според чуждестранни изследователи честотата на тези заболявания при новородени е 1: 5000.

Код на ICD-10

Метаболитни нарушения, клас IV, E70-E90.

Изследването на същността на тези патологични състояния започва през 1962 г., когато група изследователи описват 30-годишен пациент с нетиреоиден хиперметаболизъм, мускулна слабост и високо ниво на основния метаболизъм. Предполага се, че тези промени са свързани с нарушени процеси на окислително фосфорилиране в митохондриите на мускулната тъкан. През 1988 г. други учени за първи път съобщават за откриването на мутация в митохондриална ДНК (mtDNA) при пациенти с миопатия и оптична невропатия. След 10 години бяха открити мутации в ядрени гени, кодиращи комплексите на дихателната верига при малки деца. По този начин се е оформила нова посока в структурата на детските заболявания - митохондриална патология, митохондриални миопатии, митохондриални енцефаломиопатии.

Митохондриите са вътреклетъчни органели, присъстващи под формата на няколкостотин копия във всички клетки (с изключение на еритроцитите) и продуциращи АТФ. Митохондриите са с дължина 1,5 μm и ширина 0,5 μm. Тяхното обновяване се извършва непрекъснато през целия клетъчен цикъл. Органелата има 2 мембрани - външна и вътрешна. От вътрешната мембрана гънките, наречени криста, се простират навътре. Вътрешното пространство е запълнено с матрица - основното хомогенно или финозърнесто вещество на клетката. Съдържа кръгова ДНК молекула, специфична РНК, гранули от калциеви и магнезиеви соли. Ензимите, участващи в окислителното фосфорилиране (комплекс от цитохроми b, c, a и a3) и електронен трансфер, са фиксирани върху вътрешната мембрана. Това е енергопреобразуваща мембрана, която преобразува химическата енергия на окисляване на субстратите в енергия, която се натрупва под формата на АТФ, креатин фосфат и др. Ензимите, участващи в транспорта и окисляването на мастните киселини, са концентрирани върху външната мембрана. Митохондриите са способни на самовъзпроизвеждане.

Основната функция на митохондриите е аеробно биологично окисление (тъканно дишане с помощта на кислород от клетката) - система за използване на енергията на органични вещества с постепенното й освобождаване в клетката. В процеса на тъканно дишане има последователен трансфер на водородни йони (протони) и електрони чрез различни съединения (акцептори и донори) към кислород.

В процеса на катаболизъм на аминокиселини се образуват въглехидрати, мазнини, глицерол, въглероден диоксид, вода, ацетил коензим А, пируват, оксалоацетат, кетоглутарат, които след това навлизат в цикъла на Кребс. Образуваните водородни йони се приемат от аденин нуклеотиди - аденин (NAD +) и флавин (FAD +) нуклеотиди. Редуцираните коензими NADH и FADH се окисляват в дихателната верига, която е представена от 5 дихателни комплекса.

В процеса на електронен трансфер енергията се натрупва под формата на АТФ, креатин фосфат и други високоенергийни съединения.

Дихателната верига е представена от 5 протеинови комплекса, които извършват целия сложен процес на биологично окисление (Таблица 10-1):

  • 1-ви комплекс - NADH-убихинон редуктаза (този комплекс се състои от 25 полипептида, синтезът на 6 от които е кодиран от mtDNA);
  • 2-ри комплекс - сукцинат-убихинон-оксидоредуктаза (състои се от 5-6 полипептида, включително сукцинат дехидрогеназа, кодирана е само mtDNA);
  • 3-ти комплекс - цитохром С-оксидоредуктаза (прехвърля електрони от коензим Q в комплекс 4, се състои от 9-10 протеина, синтезът на един от тях се кодира от mtDNA);
  • 4-ти комплекс - цитохром оксидаза [състои се от 2 цитохрома (а и а3), кодирани от mtDNA];
  • 5-ти комплекс - митохондриална Н + -АТФаза (състои се от 12-14 субединици, осъществява синтеза на АТФ).

В допълнение, електроните на 4-те бета-окислени мастни киселини се носят от протеина на електронен трансфер.

В митохондриите се провежда и друг важен процес - бета-окисление на мастни киселини, в резултат на което се образуват ацетил-КоА и карнитинови естери. Във всеки цикъл на окисляване на мастните киселини възникват 4 ензимни реакции.

Първият етап се осигурява от ацил-КоА дехидрогенази (къса, средна и дълга верига) и 2 електронни носители.

През 1963 г. беше установено, че митохондриите имат свой уникален геном, наследен по майчина линия. Представен е от една малка кръгла хромозома с дължина 16 569 bp, кодираща 2 рибозомни РНК, 22 транспортни РНК и 13 субединици ензимни комплекси от електронната транспортна верига (седем от тях принадлежат към комплекс 1, един към комплекс 3, три до комплекс 4, два - към комплекс 5). Повечето митохондриални протеини, участващи в окислителното фосфорилиране (около 70), са кодирани от ядрена ДНК и само 2% (13 полипептида) се синтезират в митохондриалната матрица под контрола на структурните гени.

Структурата и функцията на mtDNA се различава от ядрения геном. Първо, той не съдържа интрони, което осигурява висока плътност на гените в сравнение с ядрената ДНК. Второ, повечето тРНК не съдържат 5'-3'-нетранслирани последователности. Трето, mtDNA има D-контур, който е нейният регулаторен регион. Репликацията е процес от две стъпки. Разкрити са и разликите между генетичния код на mtDNA и ядрения. Особено важно е, че има много копия на първия. Всяка митохондрия съдържа 2 до 10 копия или повече. Имайки предвид факта, че клетките могат да съдържат стотици и хиляди митохондрии, са възможни до 10 хиляди копия на mtDNA. Той е много чувствителен към мутации и понастоящем са идентифицирани 3 вида такива промени: точкови мутации на протеини, кодиращи mtDNA гени (mit мутации), точкови мутации на mtDNA-tRNA гени (sy/7 мутации) и основни пренареждания на mtDNA (p- мутации).

Обикновено целият клетъчен генотип на митохондриалния геном е идентичен (хомоплазма), но когато настъпят мутации, част от генома остава идентична, докато другата остава променена. Това явление се нарича хетероплазмия. Проявата на мутантния ген се случва, когато броят на мутациите достигне определено критично ниво (праг), след което процесите на клетъчната биоенергетика се нарушават. Това обяснява факта, че при минимални смущения най-енергийно зависимите органи и тъкани (нервна система, мозък, очи, мускули) ще страдат първо.