Генетика на диабет тип I

Съществува двата основни типа диабет: Тип I (инсулинозависим - IDDM) и тип II (неинсулинозависим - NIDDM), представляващи съответно 10 и 88% от всички случаи. Те се различават по типичната възраст на настъпване, съвпадение на еднояйчни близнаци и асоциация със специфични алели на основния комплекс за хистосъвместимост (MHC). Семейно натрупване се наблюдава и при двата вида захарен диабет, но в едно семейство обикновено присъства само тип I или II.

Захарен диабет тип I се среща в бялата популация с честота около 1 на 500 (0,2%), в африканските и азиатските популации - по-рядко. Обикновено се открива в детска или юношеска възраст и се причинява от автоимунна атака върху произвеждащите инсулин b клетки на панкреаса. При преобладаващото мнозинство болни деца, още в ранна детска възраст, много преди развитието на очевидни прояви на болестта, се произвеждат множество автоантитела срещу редица ендогенни протеини, включително инсулин.

Основна асоциация на хистосъвместимостта при захарен диабет тип I

Кога Захарен диабет тип I има потвърждение за ролята на генетичните фактори: съвпадението на еднояйчни близнаци е приблизително 40%, което далеч надвишава 5% от съвпадението при братски близнаци. Рискът от диабет тип I за братята и сестрите на пациент пробанд е около 7%, което дава показател за наследственост hs = 7%/0,2% = - 35. Отдавна е известно, че локусът на MHC е основният генетичен фактор в захарен диабет, тъй като около 95% от всички пациенти със захарен диабет тип I (в сравнение с около 50% в нормалната популация) - хетерозиготни носители на алелите HLA-DR3 или HLA-DR4 в локуса на HLA клас II в MHC [HLA - човешки левкоцитни антигени].

Първо проучване, показващо асоциация HLA-DR3 и HLA-DR4 със захарен диабет тип I, използвайки стандартни методи за тестване на значимостта на разликите между различни HLA алели, се извършва чрез in vitro имунологични реакции. По-късно този метод е заменен с директно определяне на ДНК последователността на различни алели. Последователността на локуса на хистосъвместимост при огромен брой пациенти разкри, че DR3 и DR4 "алелите" не са само алели.

как DR3, така и DR4 могат да бъдат подразделени на десетки алели, разположени в локуса, наречени сега DRB1, и определени на ниво ДНК последователност. Освен това стана ясно, че връзката между някои алели на DRB1 и захарен диабет тип I се дължи отчасти на алел в друг локус от клас II, DQB1, разположен на около 80 kb от DRB1, заедно образувайки общ хаплотип (поради неравновесие на връзката; вижте глава 10) заедно. DQB1 кодира b-верига, една от веригите, които образуват димер на DQ клас II протеин. Оказва се, че присъствието на аспарагинова киселина (Asp) в позиция 57 на DQ b-веригата е тясно свързано с резистентност към захарен диабет тип I, докато други аминокиселини в тази позиция (аланин, валин или серин) определят чувствителността.

Около 90% от пациентите с диабет тип I са хомозиготни за алелите DQB1, които не кодират аспарагинова киселина в позиция 57. Тъй като молекулата DQ, и по-специално позиция 57 на р-веригата, е от решаващо значение за свързването на антиген-пептид и Т-клетъчния отговор, изглежда разликите в прикрепването на антиген, определени от определена аминокиселина в позиция 57 на DQ p- верига допринасят пряко за автоимунен отговор, който унищожава клетките на панкреаса, произвеждащи инсулин. Други локуси и алели в MHC обаче също са важни, както се вижда от факта, че някои пациенти със захарен диабет тип I имат аспарагинова киселина в тази позиция на DQ b-веригата.

Гени, различни от локусите на основния комплекс за хистосъвместимост от клас II при захарен диабет тип I

Хаплотип MHC е отговорен само за част от генетичния принос за риска от захарен диабет тип I при братята и сестрите на пробандата. Семейните проучвания показват, че дори когато братята и сестрите имат едни и същи хаплотипове на клас MHC клас II, рискът от заболяване е приблизително 17%, много под степента на съвпадение за еднояйчни близнаци от приблизително 40%. По този начин геномът трябва да съдържа други гени, които също предразполагат към развитието на диабет тип I и се различават при еднояйчни близнаци и братя и сестри с подобни условия на околната среда.

Освен това MNS, предполагат промени в повече от дузина локуси, които повишават чувствителността към захарен диабет тип I, но само три от тях са надеждно потвърдени. Това са вариабилността в броя на тандемните повторения в промотора на инсулиновия ген и простия нуклеотиден полиморфизъм в гена на CTLA4 имунен регулатор и в гена PTPN22, кодиращ протеинова фосфатаза. Идентифицирането на други гени за податливост на захарен диабет тип I както в рамките на, така и извън MHC е предмет на интензивни изследвания. Понастоящем естеството на негенетичните рискови фактори при захарен диабет тип I е до голяма степен неизвестно.

Генетични фактори сами по себе си обаче не причиняват диабет тип I, тъй като степента на съответствие при еднояйчни близнаци не е 100%, а само около 40%. Докато се получи по-пълна картина на участието на генетични и негенетични фактори в развитието на захарен диабет тип 1, консултирането за риск остава емпирично.