Big Pharma срещу плацебо ефекта

Главният директор за развитие на Merck реши, че за да си върне предимството на компанията, ключовата стратегия е да се разшири компанията на пазара на антидепресанти, където Merck изостава значително.

Планът му се основава на успеха на експериментално антидепресантно лекарство с кодово име MK-869. Обратно във фазата на изпитанията изглеждаше като мечта на фармацевт: ново лекарство, което използва мозъчна химия по нови начини за постигане на състояние на благосъстояние. Преди това лекарството е тествано с минимални странични ефекти и Merck е готова да триумфира. MK-869 обаче се провали. Всъщност мнозина, които са приемали лекарството, са имали повишена тревожност и чувство на безпомощност. Но същото усетиха и тези, които приемаха плацебо - подобно хапче, напълнено с лактоза или друго безопасно неутрално вещество, което беше дадено по време на теста, за да се определи доколко ефективно е истинското лекарство в сравнение. Фактът, че приемането на фалшиво лекарство може значително да подобри здравето на някои хора, така нареченият плацебо ефект, отдавна се счита за пречка в практическата фармакология.

В крайна сметка опитът на Merck да пробие на пазара на антидепресанти се провали. В следващите опити MK-869 не беше по-добър от плацебо. На езика на фармацевтичната индустрия: „премина прага на безполезността“.

MK-869 не беше единственото лекарство с големи очаквания, което не успя да си пробие път на пазара благодарение на плацебо ефекта. Между 2001 и 2006 г. процентът на новите лекарства, изтеглени от разработването след втората фаза на клиничните изпитвания с плацебо тестове, се е увеличил до 20%, процентът на неуспехите в по-напредналата трета фаза е нараснал до 11%, главно в резултат на лоши резултати на тестове с плацебо. Въпреки историческото ниво на инвестиции в развитие и научни изследвания, FDA одобри само 19 нови по рода си лекарства през 2007 г. (най-ниското от 1983 г.) и само 24 през 2008 г. Половината от всички лекарства, които се провалиха в по-късните етапи на опитите, бяха отхвърлени в резултат на неспособността им да победят сладките хапчета.

Не само новите лекарства не успяват да преодолеят прага на безполезността. Някои лекарства, които са на пазара от десетилетия, като Prozac, не са успели да преодолеят уверено няколко скорошни теста. И проблемът не е, че старите лекарства са станали по-слаби. Плацебо ефектът по някакъв начин се засили.

Защо неутралните таблетки внезапно направиха обещаващо лекарство безполезно? Те просто се опитват да разберат причините. Независими изследователи агресивно търсят причините за това, както и възможното използване на плацебо ефекта. В същото време производителите на лекарства осъзнават, че трябва да разберат този механизъм, за да могат да организират тестване, което по-ясно ще покаже разликата между ефекта на създаденото им лекарство и способността на организма да се самолекува.

Корените на проблема с плацебо могат да бъдат проследени до Втората световна война. Медицинската сестра оказа помощ на анестезиолога Хенри Бишер. Когато изтичаше морфинът, сестрата убеди ранения войник, че му е инжектирала обезболяващо средство, въпреки че спринцовката съдържа физиологичен разтвор. Изненадващо, фалшивата инжекция облекчи страданието на войника и предотврати болезнения шок.

Връщайки се на поста си в Харвард след войната, Бехер се превръща в един от водещите реформатори в медицината. Вдъхновен от действията на медицинската сестра, той започна да популяризира нов метод за тестване на лекарства, който да разкрие истинската им полезност. Процесът на валидиране на лекарствата беше много слаб, като фармацевтичните компании просто даваха на доброволците доза от експерименталното вещество, докато страничните ефекти надвишават предвидените ползи. Бехер теоретизира, че ако резултатите от тестовете за наркотици могат да бъдат сравнени с тези в групата на плацебо, медицинските представители ще имат безпристрастен начин да определят как лекарството подобрява състоянието на пациента.

През 1955 г. в „Могъщото плацебо“ Бехер описва как плацебо ефектът подкопава резултатите от повече от дузина опити, като погрешно приписва подобрения на тестваните лекарства. Той показа, че доброволците, които са участвали в опити и са приемали истински наркотици, също са били обект на плацебо ефекта. Самият факт на прием на лекарството вече е лечение и задейства терапевтичния механизъм на лекарството. Само наблюдението на подобрението в плацебо групата ще ни позволи да оценим реалната ефективност на лекарството.

Статията се превърна в сензация. През 1962 г., след съобщения за вродени дефекти, причинени от талидомид, Конгресът на САЩ прие изменение на закона, налагащо разширени проверки и изпитвания за безопасност в плацебо контролните групи. Доброволците са получавали на случаен принцип или лекарства, или сладки хапчета и нито лекарят, нито пациентът са знаели разликата, докато изпитанието приключи. Предложеният от Becher двойно-сляп рандомизиран тест, последван от плацебо тестване, се превърна в златния стандарт в зараждащата се фармацевтична индустрия. Днес, за да получи одобрение от FDA, ново лекарство трябва да надмине плацебо в поне два теста.

Заповедта на Бехер помогна да се излекуват лечебните заведения от чисто шарлатанство. Но имаше коварен страничен ефект. Считайки плацебото за враг в изпитанията, той брандира едно от най-важните си открития. Фактът, че залъгалките могат да задействат механизма за самолечение на тялото, се превърна в проблем за разработчиците, но изобщо не помогна да се разберат лечебните процеси.

Бехер беше склонен към преувеличение, тъй като видя плацебо ефект при лечението дори на обикновената настинка, която премина без външна намеса. Но триумфът на неговия златен стандарт е появата на по-безопасни лекарства, които работят за почти всички.

Бехер обаче не е предвидил експлозивния растеж на фармацевтичната индустрия. Опитвайки се да доминира в производството на лекарства за централната нервна система, Big Pharma е поставила бъдещето си за лечение на заболявания, които са особено податливи на плацебо ефекта.

Психотерапевтът Уилям Потър, разработчик на лекарства, работещ върху нови антидепресанти, беше първият, който видя проблясъци на предстояща гръмотевична буря.

Фармацевтичните компании обикновено провеждат тестове, при които конвенционалните лекарства се сравняват помежду си, а също и срещу плацебо. Потър видя, че дори ветерани като Prozac се провалят при плацебо тестовете.

Като психиатър Потър знаеше, че някои пациенти са по-засегнати от съчувствието на лекаря, отколкото от съдържанието на хапчето. Но това, което го впечатли, беше, че лекарството, което той прилагаше години наред, трябваше да се окаже ефективно. След като анализира събраните данни за плацебо ефекта, той открива недостатъци в основните правила за тестване на наркотици.

Първото погрешно схващане е, че ако опитите са направени правилно, лекарството ще бъде ефективно или неефективно както във Финикс, така и в Бангалор. Потър установява, че само географското местоположение може да повлияе дали дадено лекарство е по-силно от плацебо или преминава границата на безполезността.

В края на 90-те години, например, класическият успокоител диазепам (известен също като Valium) превъзмогна плацебо във Франция и Белгия. Но когато лекарството беше тествано в САЩ, то се провали. И обратно, Prozac се представя по-добре в Централна Европа, отколкото в Западна Европа и Африка. Притеснението е, че получаването на разрешение ще зависи само от избора на страната на тестване.

Подтикнати от Потър и други изследователи, Националните здравни институти се заеха с проблема през 2000 г. с конференция във Вашингтон. За първи път в историята повече от 500 разработчици на лекарства, лекари и учени се събраха, за да проверят ролята на плацебо ефекта в клиничните изпитвания и лечението като цяло.

Амбициозният план на Потър за съвместен подход към проблема премина границата на безполезността: никой не искаше да плати за него. Фармацевтичните компании не са склонни да споделят информация. Скриха я. Но конференцията предизвика нова вълна от плацебо изследвания в лаборатории в САЩ и Италия.

Част от проблема беше, че плацебо ефектът се счита за психологическа черта, която се приписва на невроза и лековерност, а не като явление, което може да бъде внимателно изследвано в лаборатории и използвано за терапевтични цели. Но по-късно Бенедети се натъква на проучване, което доказва, че плацебо ефектът има неврологична основа. Американски учени са установили, че налаксонът блокира силата на плацебо за облекчаване на болката. Мозъкът произвежда свои собствени аналгетици, наречени опиоиди, които се произвеждат при стрес, а налаксонът блокира ефектите на тези естествени болкоуспокояващи и техните синтетични аналози. Това даде насока в неговите изследвания.

Сега, след 15 години експерименти, той успя да определи много от биохимичните реакции, които протичат с плацебо ефекта. Неговите наблюдения показват широк спектър от реакции на самолечение. Опиоидите, произвеждащи плацебо, не само облекчават болката, но също така стабилизират сърдечната честота и дишането. Невротрансмитерът допамин, заместен с плацебо, подобрява двигателната функция при пациенти с болестта на Паркинсон. Такива механизми могат да подобрят настроението, когнитивните и храносмилателните функции и да ограничат производството на хормони на стреса.

Установено е, че пациентите с когнитивно увреждане на Алцхаймер са по-малко засегнати от болкоуспокояващи, отколкото други доброволци. Здравите доброволци са били засегнати от лекарството, както и от плацебо ефекта. Пациентите, които не могат да планират бъдещето, са изпитали само ефекта на лекарството. Те се нуждаеха от увеличени дози болкоуспокояващи.

По-нататъшни изследвания показват, че обещанието за излекуване активира област от мозъка, която отговаря за оценката на значимостта на събитието и тежестта на заплахата. Очакванията и облекчението на болката са подобни. Плацебото чука на тази система и контролира съответно отговора на мозъка и тялото.

Може да се каже, че класическият вариант на плацебо - повишена увереност при тревожни пациенти - се използва от години. Около половината от анкетираните лекари през 2007 г. предписват лекарства на пациенти, които са неефективни в тяхното състояние, или дози, които не могат да предизвикат терапевтичен ефект, за да предизвикат плацебо ефект.

Най-голямото възражение срещу широкото използване на плацебо в клиничната практика са етичните стандарти, но това може просто да бъде разрешено. И изследователите могат да кажат на доброволците, че лекарството, което приемат, е известно, че намалява болката при някои пациенти. И е вярно.

Нови доказателства сочат, че реакцията на тялото ни към определени лекарства постоянно се променя. Тя е повлияна от очакване на лечение, условия, вяра.

Нещо повече, формата, марката и цената на лекарството също влияят на реакцията на организма. Сините капсули за успокояване са по-ефективни от агресивните червени.

Съветски съюз. Въпреки че тук плацебо ефектът може да се появи по други причини. Лекарите в тези страни получават допълнително заплащане, за да поддържат пробна документация, така че може да се изкушат да доведат леки доброволци. Те са по-отворени към плацебо ефекта. Основният стимул за плацебо - вярата - е най-силен сред доброволците в общност, където е трудно да се получат основни здравни грижи.

Отнеха 10 години и милиарди долари, за да се обърне внимание на плацебо алармата на Потър. През пролетта на 2009 г. Потър, който в момента е вицепрезидент на Merck, засили събирането на данни за преглед на плацебо ефекта.

Под егидата на Националните здравни институти Потър и колегите му събират данни от тестове от десетилетия, включително проби от кръв и ДНК, за да определят какво причинява плацебо ефекта. Проектът се финансира от Merck, Lilly, Pfizer, AstraZeneca, GlaxoSmithKline, Sanofi-Aventis, Johnson & Johnson и други големи компании. Лабораторните изследвания и търсенето на доброволци вече са започнали.

За Потър това означава не само, че Big Pharma признава проблема с плацебо, но и края на една ера, когато фармацевтичната индустрия беше уверена, че нейните продукти са достатъчно ефективни сами по себе си за лечение на болести. Необходима е комбинация от плацебо ефект и ефективно лекарство, за да помогне наистина на пациентите.

Кризата във фармацевтичната индустрия доведе до две паралелни линии на изследване на плацебо - академична и индустриална. Компаниите търсят начини за по-ясно разграничаване на лекарствения и плацебо отговора.

По ирония на съдбата опитите на Big Pharma да доминират в производството на лекарства за лечение на заболявания на централната нервна система доведоха до поредното доказателство за силата на мозъка. Ефектът на плацебо не се интересува кой е катализаторът за лечение: триумфът на фармакологията, симпатиковият психотерапевт или спринцовката с физиологичен разтвор. Нужна е само надежда за възстановяване. Това е най-мощното лекарство.